新突破！CAR-DC聯(lián)合療法讓“冷”腫瘤變“熱”，有望能攻下實(shí)體瘤

面對“冷腫瘤”這一免疫治療的天塹，一種名為CAR-DC的革命性療法正以其獨(dú)特機(jī)制，在胰腺癌、肺癌等實(shí)體瘤中展現(xiàn)出前所未有的潛力。

在癌癥免疫治療領(lǐng)域，科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)了一種巧妙的方法，能夠?qū)⒃緦γ庖咧委煵幻舾械摹袄淠[瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。

這種被稱為CAR-DC的創(chuàng)新療法，正在改寫“冷腫瘤”免疫治療的游戲規(guī)則。在傳統(tǒng)免疫治療屢屢受挫的領(lǐng)域，CAR-DC正以其雙重機(jī)制——既能夠直接識別并清除癌細(xì)胞，又能夠重塑腫瘤微環(huán)境（TME），成為攻克實(shí)體瘤的嶄新武器。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權(quán)）

免疫治療困境：冷腫瘤為何難以攻克？

癌癥免疫療法在血液腫瘤中取得了顯著成果，但在實(shí)體瘤治療中卻頻頻受挫。核心難題在于大多數(shù)實(shí)體瘤屬于“冷腫瘤”，其特征在于缺乏足夠免疫細(xì)胞浸潤，特別是CD8+ T細(xì)胞嚴(yán)重不足，腫瘤微環(huán)境呈高度免疫抑制狀態(tài)。

冷腫瘤內(nèi)部存在著復(fù)雜的免疫屏障。腫瘤微環(huán)境中DC數(shù)量稀少且功能異常，無法有效呈遞腫瘤抗原并激活T細(xì)胞。

同時(shí)，腫瘤細(xì)胞常通過丟失抗原逃避免疫攻擊。腫瘤內(nèi)部充斥免疫抑制性的巨噬細(xì)胞，使得T細(xì)胞難以維持持續(xù)殺傷。

傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞依賴自身抗原識別，難以應(yīng)對這種“動態(tài)異質(zhì)性”，導(dǎo)致療效受限。即使一些T細(xì)胞能夠進(jìn)入腫瘤，也因免疫微環(huán)境抑制而迅速“耗竭”失去功能。

我們通常說的冷腫瘤主要指絕大多數(shù)實(shí)體瘤——特別是胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和某些肺癌等，這些腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤極少，對傳統(tǒng)免疫治療反應(yīng)極差。

據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，這些冷腫瘤對傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的客觀緩解率通常低于15%，令人沮喪。

以胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為例，這種癌癥中高達(dá)93%存在KRAS基因突變。手術(shù)后即使進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療，仍有過半患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位總生存期僅約17個(gè)月，5年生存率不足25%。

謝海燕教授團(tuán)隊(duì)在2025年的一項(xiàng)研究中指出，冷腫瘤的免疫抑制性TME是阻礙治療的關(guān)鍵因素。致密的腫瘤基質(zhì)阻礙T細(xì)胞的遷移與浸潤；免疫抑制性腫瘤微環(huán)境削弱T細(xì)胞的存活能力和增殖潛能；腫瘤細(xì)胞固有的免疫逃逸機(jī)制降低T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，形成了三重障礙。

若想尋求CAR-DC、mRNA疫苗或國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。

CAR-DC療法：巧妙融合的免疫武器

面對冷腫瘤的治療困境，科學(xué)家們開始探索如何將CAR技術(shù)的精準(zhǔn)性與DC細(xì)胞的抗原提呈能力結(jié)合起來。CAR-DC（嵌合抗原受體工程化樹突狀細(xì)胞）療法應(yīng)運(yùn)而生，它代表了細(xì)胞免疫治療的一個(gè)重要發(fā)展方向。

CAR-DC的原理是通過基因工程技術(shù)，讓DC細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體。這些改造后的DC不僅能更有效地識別腫瘤抗原，還能在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，打破免疫抑制狀態(tài)，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造有利條件。

2017年，Myeloid Therapeutics公司就提出了CAR-DC的專利概念，通過改造單核細(xì)胞使其在接觸腫瘤抗原后分化為DC，既能精準(zhǔn)靶向腫瘤，又能激活廣譜免疫反應(yīng)。

與傳統(tǒng)CAR-T相比，CAR-DC具有獨(dú)特的優(yōu)勢，目前認(rèn)為具有靶向多種癌癥的潛力：由于DC本身壽命有限，這種療法減少了對宿主長期影響的擔(dān)憂；同時(shí)，DC作為專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞，能夠激活多種T細(xì)胞克隆，應(yīng)對腫瘤的抗原異質(zhì)性。

臨床進(jìn)展：突破血液與實(shí)體腫瘤的壁壘

在血液腫瘤領(lǐng)域，CAR-DC聯(lián)合療法已展現(xiàn)出令人鼓舞的成果。一項(xiàng)針對難治/復(fù)發(fā)性成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的研究顯示，CAR-T聯(lián)合DC疫苗治療使8名患者全部實(shí)現(xiàn)完全緩解，其中2名患者維持微小殘留病灶陰性完全緩解超過4年。

8例患者的治療情況及治療結(jié)果

（圖源ASH Home，侵刪）

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科的臨床數(shù)據(jù)顯示，急性B淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)CAR-T治療可獲得超80%的完全緩解率，如果聯(lián)合該中心獨(dú)立研發(fā)的白血病DC疫苗，患者緩解率可接近90%。

此外，有一項(xiàng)針對血液惡性腫瘤：CAR-T和CAR-DC靶向CD19聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和難治性B淋巴瘤（NCT05585996）臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，讓我們拭目以待最新臨床數(shù)據(jù)。

在實(shí)體瘤治療方面，最新研究也取得突破。通過工程化改造T細(xì)胞分泌Flt3L和XCL1，研究人員在小鼠黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型中，將腫瘤內(nèi)cDC1數(shù)量提升了3~5倍。

更關(guān)鍵的是，這些改造后的DC能有效呈遞多種腫瘤抗原，激活內(nèi)源性T細(xì)胞的“多克隆擴(kuò)增”。在與PD-L1抑制劑聯(lián)用時(shí)，小鼠生存期延長超過50%。

典型案例：五年無癌生存的見證者

62歲的老柯是一位復(fù)發(fā)、難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者。在傳統(tǒng)化療無效后，他于2019年參加了我國某科研團(tuán)隊(duì)開展的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合腫瘤DC疫苗的臨床研究。

在接受個(gè)性化CAR-T細(xì)胞制備和回輸后，老柯經(jīng)歷了一個(gè)有驚無險(xiǎn)的高熱反應(yīng)期，隨后狀態(tài)越來越好。后續(xù)隨訪檢查中，再未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，至今已保持五年多無癌生存。

這個(gè)案例展示了CAR-DC聯(lián)合療法的潛力：即使在傳統(tǒng)治療無效的晚期患者中，也能實(shí)現(xiàn)長期完全緩解。目前，類似老柯這樣通過CAR-DC聯(lián)合療法完全治愈并正常回歸家庭工作的患者越來越多。

研究顯示，接受DC疫苗聯(lián)合CAR-T治療的患者中，CAR-T細(xì)胞持久時(shí)間中位數(shù)為336天，最長的甚至超過4年。患者的抗原特異性細(xì)胞免疫活動在DC疫苗接種后顯著增強(qiáng)。

機(jī)制創(chuàng)新：從單兵作戰(zhàn)到系統(tǒng)激活

CAR-DC療法的核心創(chuàng)新在于它改變了免疫治療的作用模式——從單純增強(qiáng)特定免疫細(xì)胞的殺傷能力，轉(zhuǎn)變?yōu)橹厮苷麄€(gè)腫瘤免疫微環(huán)境。

最新研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞分泌的IFN-γ在促進(jìn)抗原擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用。疫苗增強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞能夠改變代謝，轉(zhuǎn)向氧化磷酸化，并與內(nèi)源性免疫系統(tǒng)相互作用，引發(fā)和維持抗原擴(kuò)散。

具體而言，CAR-DC療法通過多個(gè)層面發(fā)揮作用：它增加DC向腫瘤的招募，增強(qiáng)DC對腫瘤抗原的攝取，并促進(jìn)內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞的啟動。

華東師范大學(xué)江文正教授團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)一步揭示了DC疫苗如何增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)裝載RAE1的DC疫苗能增強(qiáng)NKG2D-CAR-T細(xì)胞的毒性、增殖以及向中央記憶表型轉(zhuǎn)變的能力，促進(jìn)關(guān)鍵細(xì)胞因子的分泌。

這種療法甚至能夠克服抗原異質(zhì)性問題。研究表明，由疫苗增強(qiáng)的CAR-T誘導(dǎo)的抗原擴(kuò)散，即使初始腫瘤中有50%的細(xì)胞不表達(dá)CAR靶向抗原，也能實(shí)現(xiàn)一定比例的完全緩解。

CAR-DC免疫細(xì)胞療法的熱門靶點(diǎn)盤點(diǎn)

CAR-DC療法的核心在于其“雙功能”：既能像CAR-T細(xì)胞一樣精準(zhǔn)識別腫瘤抗原，又能像樹突狀細(xì)胞（DC）一樣高效激活多克隆T細(xì)胞反應(yīng)。這一特性使其在實(shí)體瘤的復(fù)雜靶點(diǎn)環(huán)境中展現(xiàn)出獨(dú)特潛力。今天無癌家園小編就該給癌友們盤點(diǎn)下CAR-DC那些熱門靶點(diǎn)。

1. GPC3（Glypican-3）：在超過70%的肝細(xì)胞癌（HCC）中過表達(dá)，是極具潛力的靶點(diǎn)。目前針對GPC3的研究主要集中在CAR-T療法（如C-CAR031、CT017等），其在晚期HCC患者中已顯示出可喜的抗腫瘤活性。CAR-DC療法在此靶點(diǎn)的臨床研究尚處早期，但基于GPC3的肽疫苗或DC疫苗研究已證實(shí)能誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)，為CAR-DC的構(gòu)建提供了抗原基礎(chǔ)。

2.CLDN18.2（Claudin18.2）：在胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤中特異性高表達(dá)，已成為明星靶點(diǎn)。除了熱門的實(shí)體瘤CAR-T療法（如Satri-cel），研究也探索了負(fù)載CLDN18.2抗原的DC疫苗。臨床前研究表明，此類DC疫苗能成功誘導(dǎo)出針對CLDN18.2的特異性CTL，并對表達(dá)該抗原的肺癌細(xì)胞產(chǎn)生顯著的殺傷作用，殺傷效率呈劑量依賴性。這為開發(fā)靶向CLDN18.2的CAR-DC療法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

3. GCC（鳥苷酸環(huán)化酶C）：在約95%的結(jié)直腸癌中表達(dá)，是消化道腫瘤的理想靶點(diǎn)之一。針對GCC的CAR-T療法（如GCC19CART）已在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的I期試驗(yàn)中取得突破，客觀緩解率（ORR）達(dá)40%。CAR-DC療法在此靶點(diǎn)的應(yīng)用旨在解決CAR-T在實(shí)體瘤微環(huán)境中浸潤不足和容易耗竭的問題，通過DC的抗原呈遞功能，可能激發(fā)更廣泛、持久的抗腫瘤免疫。

4. EPHA2：在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。針對EPHA2的CAR-DC療法是目前該領(lǐng)域較為前沿的探索。中國人民解放軍總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)正在開展一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT05631886），評估“TP53-EphA-2-CAR-DC”疫苗聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤的安全性與有效性。該療法將靶向EPHA2的CAR與負(fù)載TP53突變肽的DC疫苗結(jié)合，旨在同時(shí)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向和擴(kuò)大免疫應(yīng)答，在臨床前模型中已顯示能抑制腫瘤生長。

5.HER2與TROP2：均是重要的腫瘤相關(guān)抗原，在乳腺癌、肺癌等多種癌癥中靶向藥物研發(fā)活躍。目前針對這兩個(gè)靶點(diǎn)的細(xì)胞療法研究以CAR-T為主，CAR-DC的公開臨床數(shù)據(jù)有限，但其理論優(yōu)勢在于可能克服單一靶點(diǎn)抗原丟失導(dǎo)致的耐藥。

6.CD19：是CAR-T治療B細(xì)胞血液腫瘤的經(jīng)典靶點(diǎn)，療效顯著。在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CD19有時(shí)被用作“誘餌”或聯(lián)合靶點(diǎn)。例如，針對結(jié)直腸癌的GCC19CART療法就同時(shí)包含了靶向CD19和GCC的CAR-T細(xì)胞，利用CD19 CAR-T的活化來增強(qiáng)GCC CAR-T的抗腫瘤效果。這種思路未來也可能融入CAR-DC的聯(lián)合策略中。

7.KRAS：作為“不可成藥”的常見驅(qū)動基因突變，是腫瘤免疫治療的重要方向。研究已涉及設(shè)計(jì)靶向KRAS突變肽的異體抗原呈遞細(xì)胞，以激發(fā)特異性免疫反應(yīng)。雖然直接針對KRAS的CAR-DC報(bào)道罕見，但利用DC呈遞KRAS新抗原，是與之互補(bǔ)的熱門研究路徑。

療效聚焦：在結(jié)直腸癌與胰腺癌中的突破

結(jié)直腸癌和胰腺癌是典型的免疫“冷”腫瘤，傳統(tǒng)免疫療法效果有限。CAR-DC及其相關(guān)療法正在這些領(lǐng)域?qū)で笸黄啤?/p>

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）治療挑戰(zhàn)巨大。靶向GCC的CAR-T療法GCC19CART在I期臨床試驗(yàn)中，為經(jīng)多線治療失敗的難治性患者帶來了希望。該研究顯示，在15例重度經(jīng)治的mCRC患者中，GCC19CART治療的客觀緩解率（ORR）為40%，中位總生存期（OS）達(dá)到22.8個(gè)月。這是首次在難治性實(shí)體瘤中觀察到CAR-T療法產(chǎn)生客觀臨床活性。

盡管這是CAR-T數(shù)據(jù)，但它印證了GCC作為結(jié)直腸癌高效靶點(diǎn)的可行性。CAR-DC療法若靶向GCC，其優(yōu)勢在于可能通過DC激活內(nèi)源性T細(xì)胞，產(chǎn)生針對更多腫瘤抗原的“抗原擴(kuò)散”效應(yīng)，從而有望獲得更持久的效果并降低抗原逃逸風(fēng)險(xiǎn)。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）預(yù)后極差，極易復(fù)發(fā)。靶向CLDN18.2的CAR-T療法（Satri-cel）已開始探索用于胰腺癌術(shù)后輔助治療。一項(xiàng)針對高危胰腺癌患者的Ib期研究初步結(jié)果顯示，該療法展現(xiàn)出令人鼓舞的初步療效和可控的安全性，術(shù)后患者持續(xù)無病生存且腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平顯著下降。這提示細(xì)胞免疫療法有望清除微小殘留病灶，改變疾病進(jìn)程。

對于CAR-DC，其價(jià)值可能體現(xiàn)在改善胰腺癌極度免疫抑制的微環(huán)境。臨床前研究類似“雙引擎”T細(xì)胞（分泌Flt3L和XCL1）的策略，能顯著招募并激活腫瘤內(nèi)的樹突狀細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。這種通過改造免疫細(xì)胞來“加熱”腫瘤微環(huán)境的方法，為胰腺癌的CAR-DC治療提供了重要的機(jī)制參考。

個(gè)性化治療：mRNA技術(shù)賦能CAR-DC療法

個(gè)性化治療是癌癥免疫治療的未來方向。通過結(jié)合mRNA技術(shù)和CAR-DC療法，研究人員開發(fā)出了個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗，如中國的LK101注射液。

這種個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗采用mRNA-DC疫苗形式，通過將編碼數(shù)十個(gè)基于患者自體腫瘤突變信息設(shè)計(jì)的個(gè)性化腫瘤抗原靶點(diǎn)的mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)入樹突狀細(xì)胞，從而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢。

在LK101注射液二期臨床項(xiàng)目啟動會上，研究團(tuán)隊(duì)提出在LK101早期原發(fā)性肝癌研究者發(fā)起的研究（IIT）中，LK101單藥輔助治療實(shí)現(xiàn)5年生存率100%，安全性表現(xiàn)良好。

目前，LK101注射液的"一項(xiàng)評估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的隨機(jī)、開放、多隊(duì)列Ⅱ期臨床試驗(yàn)"項(xiàng)目已在北京啟動，將在全國20余家臨床中心開展，覆蓋多個(gè)省、直轄市和自治區(qū)。

專家表示，LK101目前的初步數(shù)據(jù)在安全性和療效趨勢方面均展現(xiàn)出積極信號，為個(gè)體化腫瘤免疫治療提供了新的方向。個(gè)性化疫苗代表了一個(gè)突破性的治療策略，LK101為我國免疫治療領(lǐng)域帶來了重要進(jìn)展。

CAR-DC療法作為細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的“潛力股”，正以其獨(dú)特的機(jī)制優(yōu)勢，為攻克實(shí)體瘤開辟一條充滿希望的新路徑。隨著更多臨床前驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)的開展，我們有望在未來看到它從理論走向?qū)嵺`，為更多患者帶來福音。

本文為無癌家園原創(chuàng)