Cell子刊：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，增強(qiáng)癌癥免疫治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由代謝功能障礙驅(qū)動(dòng)的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡形式，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物積累和氧化損傷。近期的研究表明，鐵死亡是一種免疫原性細(xì)胞死亡模式，與腫瘤免疫存在關(guān)聯(lián)，但基于鐵死亡的癌癥治療的原理及轉(zhuǎn)化潛力，仍有待闡明。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院Zhu Jimin、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院孫濤、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所胡士斌作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Ferroptotic tumor cells reprogram tumor-associated macrophage antigen presentation to enhance the efficacy of immune checkpoint blockade 的研究論文。

該研究表明，鐵死亡的腫瘤細(xì)胞通過重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抗原呈遞，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的療效。

在過去的十年中，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）徹底改變了癌癥治療。然而，大多數(shù)實(shí)體瘤（例如結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌）的應(yīng)答率仍然有限。缺乏 T 細(xì)胞浸潤(rùn)、抗原呈遞缺陷以及免疫抑制信號(hào)導(dǎo)致免疫治療應(yīng)答不佳。

近期的研究強(qiáng)調(diào)了抗原呈遞在抗腫瘤免疫中的不可或缺作用，因?yàn)樗軉?dòng)針對(duì)癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)，作為抗原呈遞的關(guān)鍵介質(zhì)，與腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的良好響應(yīng)相關(guān)。增強(qiáng) MHC 表達(dá)以提高抗原呈遞有望改善免疫治療效果。然而，針對(duì)抗原呈遞的臨床可轉(zhuǎn)化方法，仍難以捉摸。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，可通過增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體 II 類（MHC-II）依賴性抗原呈遞，從而提升抗腫瘤免疫應(yīng)答。

多組學(xué)分析顯示，鐵死亡腫瘤細(xì)胞釋放的全反式維甲酸通過轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體-α 直接靶向 CD38，并激活轉(zhuǎn)錄因子 EB（TFEB），進(jìn)而通過誘導(dǎo)自噬來調(diào)控巨噬細(xì)胞的 MHC-II 表達(dá)。

臨床數(shù)據(jù)分析表明，鐵死亡特征與改善的免疫治療反應(yīng)相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種無(wú)藥物納米氧化還原杠桿（DFNRL），該裝置通過接受電子選擇性靶向并破壞缺氧腫瘤區(qū)域的谷胱甘肽代謝，從而增強(qiáng)鐵死亡介導(dǎo)的免疫刺激作用。這形成了正反饋循環(huán)：活化的巨噬細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)免疫驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡，在多個(gè)臨床前模型中，可與抗 PD-1 治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 鐵死亡通過激活巨噬細(xì)胞抗原呈遞來觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)；

• 鐵死亡的腫瘤細(xì)胞來源的全反式維甲酸可提高巨噬細(xì)胞上 MHC-II 的表達(dá)；

• RARα-CD38-TFEB 信號(hào)軸誘導(dǎo)自噬以控制 MHC-II 表達(dá)；

• 腫瘤選擇性 DFNRL 增強(qiáng)鐵死亡并協(xié)同抗 PD-1 療法。

總的來說，該研究不僅揭示了鐵死亡在腫瘤免疫中未曾被發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制，更為提升免疫治療效果提供了具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00191-6