Life Metabolism丨戈鵡平/劉亞歐/田永吉團隊系統描繪兒童室管膜瘤代謝異質性圖譜

在兒童中樞神經系統腫瘤中，室管膜瘤是較常見的類型之一。盡管近年來分子分型顯著推進了對該疾病的認識，但臨床治療仍主要依賴手術和放療，化療總體獲益有限，部分患兒仍面臨復發和不良預后。尤其是不同分子亞型背后的代謝狀態及其與腫瘤生物學行為的關系仍缺乏系統研究。

近日，北京腦科學與類腦研究中心戈鵡平團隊、首都醫科大學附屬北京天壇醫院劉亞歐團隊和田永吉團隊在Life Metabolism發表題為Comprehensive metabolic characterization of pediatric ependymomas的研究論文。兒童室管膜瘤屬于相對罕見的中樞神經系統腫瘤，該研究納入42例兒童室管膜瘤樣本，對四種主要分子亞型進行了非靶向代謝組學分析，較系統地描繪了兒童室管膜瘤的代謝異質性圖譜，并將特定代謝特征與分子亞型、解剖部位及臨床侵襲性聯系起來。

兒童室管膜瘤本身發病率不高，且ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB等亞型均需嚴格分型確認，研究團隊首先建立覆蓋四類主要亞型的42例樣本隊列，為開展系統性代謝比較提供了重要基礎。研究人員對這42例涵蓋ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB四種亞型的兒童室管膜瘤樣本進行了非靶向代謝組學分析，共獲得21,000余個代謝特征用于后續分析。主成分分析顯示，ST-YAP1與其他亞型的整體代謝譜明顯分離，ST-RELA也可與后顱窩亞型區分，而PFA與PFB在整體代謝層面更為接近。進一步的層次聚類同樣支持這一結論。值得注意的是，盡管ST-RELA和ST-YAP1均發生于幕上區域，但二者之間的代謝差異反而最大；相較之下，同屬后顱窩的PFA和PFB則表現出較高相似性。這些結果提示室管膜瘤的代謝特征并不單純由解剖位置決定，而與其分子亞型密切相關。

在此基礎上，研究團隊進一步解析了各亞型的代表性代謝特征。ST-RELA表現出較為鮮明的脂質代謝改變，其中多種酰基肉堿顯著富集。由于酰基肉堿是脂肪酸進入線粒體進行β-氧化過程中的關鍵中間體，這一結果提示ST-RELA可能更依賴脂肪酸氧化相關代謝程序。與此同時，脂肪酸β-氧化終產物乙酰輔酶A在ST-RELA中也呈升高趨勢。結合公開單細胞轉錄組數據和bulk RNA-seq分析，作者進一步發現CPT1A、CPT1C和CPT2等脂肪酸氧化相關基因在該亞型中上調，其中較高的CPT1A表達與較差總體生存相關。

除脂質代謝外，多胺代謝是另一項值得關注的發現。研究顯示，PFA和ST-RELA這兩類臨床上更具侵襲性的亞型中，腐胺、亞精胺及其乙酰化產物共同富集。與此一致，多胺合成限速酶ODC1在相關亞型中表達升高。進一步相關性分析表明，較高的亞精胺水平與核糖體蛋白和翻譯起始因子等基因表達正相關，而與纖毛運動相關基因負相關，提示多胺積累可能與更強的蛋白翻譯需求、較低的分化狀態以及更明顯的腫瘤進展表型相關。值得一提的是，在PFA內部，年齡小于5歲的患兒腫瘤中，多胺代謝物水平進一步升高，為理解低齡PFA患者的不良預后提供了一個值得進一步驗證的代謝學線索。

與之相對，預后相對較好的ST-YAP1則呈現出另一種代謝模式。研究顯示，該亞型中多種核苷酸及核苷酸糖水平明顯降低，包括AMP、ADP、IMP、UDP以及UDP-glucose和UDP-GlcNAc等關鍵代謝物。作者進一步發現，IMP水平與多種細胞周期相關基因的表達呈正相關。這提示ST-YAP1可能處于相對低核苷酸通量、低增殖的代謝狀態，這與其既往報道的較高分化程度和較低增殖活性相一致。

Graphical abstract of this study.

總體而言，這項研究較系統地界定了兒童室管膜瘤不同分子亞型的代謝異質性：ST-RELA以酰基肉堿積累和脂肪酸氧化相關特征為代表，ST-YAP1呈現低核苷酸、低核苷酸糖的代謝狀態，而PFA與ST-RELA則共享多胺代謝富集這一高侵襲性相關特征。這些發現一方面深化了對兒童室管膜瘤生物學異質性的理解，另一方面也為后續圍繞脂肪酸氧化或多胺合成通路開展功能和藥理學研究提供了線索。需要指出的是，受限于兒童室管膜瘤模型資源的可及性，目前尚缺乏公認且穩定可用的室管膜瘤細胞系及患者來源細胞模型。基于這一現實限制，本研究仍存在樣本量有限、缺乏直接功能驗證以及尚不能評估代謝特征與長期生存關系等局限，相關發現的臨床轉化價值仍有待后續研究進一步支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag010

制版人：十一

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