Cell重磅發現：T細胞耗竭的罪魁禍首——蛋白質穩態喪失

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞是免疫系統的重要成員，但其防御能力是有限的。在對抗癌細胞的過程中，T 細胞常常會耗竭從而失去功能。目前，癌癥免疫療法的一個主要研究方向是讓 T 細胞從耗竭狀態中恢復過來，重新具備抗癌能力。

而一項發表于Cell的新研究揭示了導致T 細胞耗竭的一個意想不到的因素。

近日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function 的研究論文。

該研究發現，蛋白質穩態喪失是導致T 細胞耗竭的意料之外的罪魁禍首，蛋白質穩態維持 T 細胞的分化潛能和腫瘤浸潤淋巴細胞的功能，而E3 泛素連接酶可恢復蛋白質穩態并增強癌癥免疫治療響應。

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）常因逐漸分化進入“耗竭”狀態，而無法有效抑制腫瘤生長。相比之下，組織駐留記憶 T 細胞（Tissue-resident memory T cell，TRM）在初次感染或接觸抗原后能夠在健康組織中駐留并維持長達數年的感染防護能力。當癌癥患者的腫瘤中包含有 TRM 特征的 TIL，患者通常預后更好。

蛋白質穩態（Proteostasis）是細胞內一系列協調蛋白質正確構建、轉移和降解的細胞過程網絡。該網絡的一個組成部分蛋白質回收，健康細胞會持續分解舊的和受損的蛋白質，以保存能量并重新利用構建模塊來制造新的蛋白質。

在這項最新研究中，研究團隊通過對 T 細胞群體進行蛋白質組和轉錄組分析，發現蛋白質穩態（Proteostasis）是將 TRM 和祖細胞耗竭 TIL 與終末耗竭 TIL 區分開來的關鍵因素：終末耗竭 TIL 會丟失E3 泛素連接酶NEURL3、RNF149 和 WSB1，導致未折疊蛋白累積（盡管蛋白酶體功能正常）。E3 泛素連接酶是細胞內蛋白質降解調控系統的核心執行者之一，負責給需要被被降解的蛋白質“打上標簽”。而在終末耗竭 TIL中，這些酶會停止工作，需要被降解回收的蛋白質異常堆積。

研究團隊進一步證實，在 T 細胞中強制表達這些 E3 泛素連接酶，能維持 TCF1+ 干細胞樣群體、提升其在腫瘤和慢性感染模型中的功能；而敲除這些連接酶，則會損害 TIL 功能并改變急性感染中的 T 細胞分化。持續的連接酶表達，可挽救 TIL 中未折疊蛋白的累積，并在臨床前模型中改善免疫治療效果。

總的來說，這些發現凸顯了蛋白質穩態對 TIL 功能的關鍵作用，為推進癌癥免疫治療開辟了前景廣闊的新方向。此外，研究團隊表示，蛋白質穩態的喪失并非局限于耗竭 T 細胞，因此，這些發現也可能對其他疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病）帶來影響。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00226-6