Nature Commun | 南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院團(tuán)隊(duì)：戊酸靶向eEF1A1翻譯抑制食管癌

食管癌是全球第七大常見癌癥，其中食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）因多發(fā)于食管中上段，手術(shù)難度大，且對免疫治療和放化療反應(yīng)不佳，患者預(yù)后往往較差。近年來，腸道微生物與癌癥的關(guān)系備受關(guān)注，而口腔作為食管“上游”的微生物庫，卻常被忽略。我們每天分泌的1-1.5升唾液，不僅沖刷食管，更攜帶著口腔微生物及其代謝物直達(dá)食管黏膜。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者的口腔菌群存在紊亂，但究竟是哪些微生物、通過什么方式影響了腫瘤命運(yùn)，這一因果關(guān)系始終懸而未決。

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院心胸外科易俊團(tuán)隊(duì)、重癥醫(yī)學(xué)科李維勤團(tuán)隊(duì)與腫瘤科林鳳青團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂級期刊《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“Valeric acid from oral microbiome suppresses esophageal cancer growth by disrupting eEF1A1 - mediated translational output”的研究論文，首次揭示食管癌患者口腔中富集的韋榮球菌，其代謝產(chǎn)物戊酸竟能通過抑制蛋白質(zhì)翻譯過程，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，食管癌患者的口腔菌群結(jié)構(gòu)與健康人截然不同，韋榮球菌的豐度顯著增加。為排除腸道菌群的干擾，研究者設(shè)計(jì)了一種局部口腔抗生素涂抹法，成功在不影響腸道菌群的情況下重塑小鼠口腔菌群。令人意外的是，口腔菌群被破壞后，小鼠食管腫瘤反而加速生長，提示原本存在的某些口腔微生物可能具有抑癌作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，只有食管癌患者口腔菌群的厭氧培養(yǎng)上清液，能特異性殺傷食管癌細(xì)胞，而對正常食管上皮細(xì)胞無害。這種殺傷作用與韋榮球菌的豐度密切相關(guān)，高豐度韋榮球菌患者的菌群上清液細(xì)胞毒性更強(qiáng)。

通過代謝組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)從數(shù)百種差異代謝物中鎖定了一個(gè)關(guān)鍵分子——戊酸。在食管癌患者唾液中，戊酸水平顯著高于健康人，且隨著韋榮球菌培養(yǎng)時(shí)間延長而持續(xù)累積。結(jié)構(gòu)相似的短鏈脂肪酸如乙酸、丙酸、丁酸均無此效果，而戊酸在50-100微摩爾濃度下即可重現(xiàn)韋榮球菌的抑癌作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，口服韋榮球菌或飲水補(bǔ)充0.1%戊酸，均能顯著抑制小鼠食管腫瘤的生長。

機(jī)制研究表明，食管癌細(xì)胞高表達(dá)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1，使其更易攝取戊酸。進(jìn)入細(xì)胞后，戊酸直接結(jié)合到真核翻譯延伸因子eEF1A1的GTP結(jié)合口袋，阻斷其GTP酶活性。這一靶向作用導(dǎo)致核糖體翻譯全面癱瘓，細(xì)胞內(nèi)新生蛋白合成驟減，錯(cuò)誤折疊蛋白堆積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬空泡大量出現(xiàn)，最終引發(fā)癌細(xì)胞死亡。有趣的是，戊酸對正常細(xì)胞的殺傷力極弱，這主要得益于正常細(xì)胞較低的MCT1表達(dá)水平。

在治療潛力評估中，戊酸對來自免疫治療和放化療雙重耐藥的食管癌患者腫瘤組織構(gòu)建的PDX模型，同樣顯示出顯著的抑制效果。單細(xì)胞測序分析揭示，戊酸不僅直接抑制癌細(xì)胞，還重塑了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化狀態(tài)，減少了促癌的細(xì)胞外基質(zhì)信號通路。為期三個(gè)月的長期安全性實(shí)驗(yàn)顯示，戊酸對小鼠主要器官未造成損傷，也未影響生殖功能，初步表明其良好的生物安全性。

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