譯鐵死亡鐵池的總閥門！浙江大學，Cell+1!

鐵死亡，一種由鐵過載和脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡方式，在心、腦、肝等多種器官的損傷與疾病中扮演關鍵角色。然而，細胞如何精確調控鐵穩態以防止“鐵中毒”，其上游的“總開關”一直是個謎。

2026年4月27日，浙江大學張強、王福俤、閔軍霞團隊、上海市中醫醫院巴乾團隊及博觀生物吳軍兵等團隊（黃文祥、王睿君，楊鑫泉和楊雙杰為共同第一作者）合作在Cell在線發表題為“Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis”的研究論文，該研究揭開了謎底：E3泛素連接酶MARCH7被確認為控制細胞內鐵穩態、抑制鐵死亡的核心樞紐。它如同一位“守門人”，能同時鎖上鐵的“倉庫”和關閉“入口”。

發現“守門人”：無偏篩選鎖定MARCH7

為了找到鐵死亡的上游調控者，研究團隊進行了系統性探索。通過對E3泛素連接酶文庫的無偏篩選，并結合多組學分析，MARCH7脫穎而出，成為抑制鐵死亡的關鍵候選分子。隨后的功能實驗證實，敲低MARCH7會顯著加劇細胞的鐵死亡，而過表達MARCH7則能有效抵抗這一過程，確立了其作為鐵死亡關鍵抑制因子的地位。

雙重鎖定機制：K48與K63泛素化的精妙協同

MARCH7發揮功能的關鍵在于其能對兩個核心鐵代謝蛋白進行不同類型的泛素化修飾，實現“一石二鳥”的精準調控：

1. 鎖上“鐵倉庫”（減少釋放）：MARCH7催化鐵自噬關鍵調節因子NCOA4發生K48連接的多聚泛素化，標記其通過蛋白酶體途徑降解。NCOA4的減少，直接抑制了鐵蛋白（儲存鐵的“倉庫”）的自噬性降解，從而阻止了過量鐵離子從“倉庫”中釋放，降低了胞內不穩定鐵池水平。
2. 關閉“鐵入口”（減少攝入）：同時，MARCH7催化細胞膜上的鐵離子“大門”——轉鐵蛋白受體1，發生K63連接的多聚泛素化。這種修飾不導致TFR1降解，但會阻礙其向細胞膜運輸，使其滯留在胞內，從而減少細胞從外界攝取鐵，從源頭上限制了鐵的流入。

通過這兩條并行的通路，MARCH7實現了對鐵代謝“出”與“入”的雙重負向調控，從上游維持了細胞的鐵穩態，防止鐵過載引發的脂質過氧化和鐵死亡。

文章模式圖（圖源自Cell）

轉化前景：天然小分子展現治療潛力

研究的另一大亮點是從天然產物庫中篩選到一個能特異性穩定MARCH7蛋白水平的小分子——emodinanthrone (EmodAn)。在由阿霉素心臟毒性或心肌缺血再灌注誘導的損傷小鼠模型中，EmodAn治療能顯著穩定心臟組織中的MARCH7，有效抑制心肌細胞的鐵死亡，從而發揮強大的心臟保護作用，改善了心臟功能。

這項研究不僅定義了MARCH7作為鐵死亡“鐵閘”上游主控開關的新角色，揭示了泛素化系統在鐵穩態中的精密調控網絡，更為心、腦、肝等眾多與鐵死亡相關的疾病提供了全新的潛在治療靶點。通過藥物穩定MARCH7，有望成為對抗鐵過載及相關組織損傷的通用性策略。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0