山東第一醫(yī)科大學(xué)陳小元團(tuán)隊(duì)合作再取新進(jìn)展

骨髓微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的代謝-表觀遺傳共生關(guān)系，是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生免疫逃逸與治療耐藥的關(guān)鍵。

2026年4月21日，山東第一醫(yī)科大學(xué)/山東省腫瘤醫(yī)院陳小元、陸軍醫(yī)科大學(xué)張曦、DongXue共同通訊在ACS Nano在線發(fā)表題為“A Bone Marrow-Targeted Nanomodulator as a HistoneLactylationInhibitor for Reversing Immune Tolerance in Multiple Myeloma”的研究論文。該研究設(shè)計(jì)一種銅基納米調(diào)控劑NanoCURE，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化調(diào)控軸，實(shí)現(xiàn)骨髓微環(huán)境的代謝與表觀遺傳雙重重編程。該納米體系將乳酸氧化酶（LOx）與硼替佐米（BTZ）共包載于腫瘤響應(yīng)型銅離子納米組裝體中，可借助體內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞的靶向遞送途徑，實(shí)現(xiàn)骨髓特異性富集。

機(jī)制層面，NanoCURE作為多功能調(diào)控因子，一方面通過位點(diǎn)特異性結(jié)合直接阻斷組蛋白乳酰化，另一方面抑制上游Akt/mTOR/cMyc信號(hào)通路，從而打破代謝與表觀遺傳之間的正反饋環(huán)路。同時(shí)，NanoCURE可誘導(dǎo)活性氧大量蓄積，誘發(fā)線粒體功能障礙，進(jìn)一步強(qiáng)化表觀遺傳干預(yù)效應(yīng)。上述多重協(xié)同作用能夠有效瓦解多發(fā)性骨髓瘤賴以生存的代謝與表觀遺傳支持體系，逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞M2型免疫抑制極化表型，在原位異種移植小鼠模型中顯著提升蛋白酶體抑制劑的治療效果。此外，該納米制劑通過劫持單核細(xì)胞實(shí)現(xiàn)骨髓精準(zhǔn)靶向富集，同時(shí)維持體內(nèi)低銅水平，生物安全性優(yōu)異，可保護(hù)正常造血功能完整性，無明顯臟器毒性。綜上，該研究構(gòu)建了一種載體即藥物的新型平臺(tái)，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化關(guān)鍵通路，實(shí)現(xiàn)病灶原位代謝-表觀遺傳-免疫三重重編程，為克服多發(fā)性骨髓瘤臨床治療耐藥提供了極具轉(zhuǎn)化價(jià)值的新策略。

另外，2026年3月2日，新加坡國(guó)立大學(xué)倪倩倩、山東第一醫(yī)科大學(xué)陳小元、吉林大學(xué)朱有亮共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在線發(fā)表題為“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究論文。該研究提出了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，該策略影響RNA分子的整體折疊狀態(tài)。使用各種容易獲得的二價(jià)金屬離子，系統(tǒng)地調(diào)查了金屬離子如何影響mRNA折疊，并發(fā)現(xiàn)了可以增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量的特定金屬離子（點(diǎn)擊閱讀）。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一類起源于骨髓微環(huán)境的惡性漿細(xì)胞克隆增殖性疾病，為發(fā)病率第二高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與過繼性細(xì)胞治療等免疫療法持續(xù)改善了患者的總體生存期。但復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍是臨床面臨的巨大難題，絕大多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生治療耐藥。大量研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)在代謝紊亂與微環(huán)境外源性質(zhì)重塑共同驅(qū)動(dòng)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展及耐藥形成。骨髓瘤細(xì)胞糖酵解異常增強(qiáng)，造成乳酸大量蓄積，既誘導(dǎo)腫瘤惡性增殖，又在骨髓微環(huán)境中構(gòu)建免疫抑制微生態(tài)。

在微環(huán)境層面，骨局部微信號(hào)可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化為促癌M2表型，其中CXCR4/CXCL12軸介導(dǎo)的招募與重編程作用尤為關(guān)鍵。M2型巨噬細(xì)胞可分泌多種免疫抑制型細(xì)胞因子，加速骨髓瘤進(jìn)展并削弱治療應(yīng)答。骨髓瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的共生作用，最終促成骨髓免疫抑制微環(huán)境的形成。髓瘤細(xì)胞可通過與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞的胞間互作實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是骨髓免疫抑制微環(huán)境的核心組分，借助細(xì)胞間信號(hào)交流進(jìn)一步協(xié)助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。

除調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)外，乳酸也是骨髓微環(huán)境中免疫調(diào)控與細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵分子。值得關(guān)注的是，乳酸可作為組蛋白乳酰化的修飾底物。組蛋白乳酰化是一種新發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控方式，可持續(xù)強(qiáng)化腫瘤免疫逃逸、促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化。上述生物學(xué)過程存在緊密的雙向交聯(lián)：組蛋白乳酰化可上調(diào)cMyc、Akt/mTOR等關(guān)鍵通路，進(jìn)一步促進(jìn)乳酸合成，形成代謝—表觀遺傳正反饋環(huán)路，長(zhǎng)期維持難以逆轉(zhuǎn)的骨髓免疫抑制狀態(tài)。該團(tuán)隊(duì)前期臨床研究也證實(shí)，多發(fā)性骨髓瘤患者外周乳酸水平顯著高于健康人群，表明乳酸既是潛在臨床標(biāo)志物，也是極具價(jià)值的治療靶點(diǎn)。此外，乳酰化修飾可直接推動(dòng)巨噬細(xì)胞M2極化，削弱機(jī)體抗腫瘤免疫。

鑒于乳酸在代謝重編程與表觀遺傳修飾中的雙重核心作用，靶向干預(yù)糖酵解—乳酸—乳酰化級(jí)聯(lián)通路，有望逆轉(zhuǎn)骨髓免疫抑制微環(huán)境介導(dǎo)的治療耐藥。現(xiàn)階段主流調(diào)控策略多依托納米載體遞送代謝酶、糖酵解抑制劑及表觀遺傳調(diào)控藥物（如HDAC、DNMT抑制劑），以優(yōu)化藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與穩(wěn)定性。但此類載體多為生物惰性材料，缺乏主動(dòng)調(diào)控活性。同時(shí)，受骨髓血液屏障與局部低灌注限制，藥物向骨髓的高效靶向遞送仍面臨巨大瓶頸。因此，亟需開發(fā)具備生物活性的納米組裝體系，原位調(diào)控骨髓微環(huán)境代謝與表觀遺傳紊亂，打破免疫抑制環(huán)路、恢復(fù)腫瘤藥物敏感性。

圖1NanoCURE多層次調(diào)控代謝-表觀遺傳-免疫軸以重塑骨髓微環(huán)境（摘自ACS Nano）

基于過渡金屬離子在酶催化與染色質(zhì)重塑中的生物學(xué)功能，該研究提出科學(xué)假設(shè)：銅離子可作為組蛋白乳酰化的天然抑制劑。已有研究表明，銅離子能夠特異性結(jié)合組蛋白H4關(guān)鍵氨基酸殘基，抑制組蛋白乙酰化修飾。依托這一理論基礎(chǔ)，作者利用銅離子的催化特性與表觀遺傳抑制活性，構(gòu)建銅基納米調(diào)控劑NanoCURE，用于阻斷多發(fā)性骨髓瘤免疫抑制環(huán)路。該納米體系共負(fù)載乳酸氧化酶與臨床一線蛋白酶體抑制劑硼替佐米，協(xié)同增強(qiáng)抗骨髓瘤療效。表面修飾透明質(zhì)酸?阿侖膦酸鈉復(fù)合物，借助HA?CD44相互作用劫持體內(nèi)循環(huán)單核/巨噬細(xì)胞，并通過阿侖膦酸鈉靶向富集與CXCR4/CXCL12趨化作用，實(shí)現(xiàn)骨髓精準(zhǔn)歸巢。

在腫瘤微環(huán)境響應(yīng)激活后，釋放的銅離子可發(fā)揮類谷胱甘肽過氧化物酶活性，消耗胞內(nèi)谷胱甘肽；同時(shí)通過類過氧化物酶反應(yīng)催化過氧化氫生成具有細(xì)胞毒性的羥基自由基。另一方面，乳酸氧化酶可原位降解過量乳酸，減少組蛋白乳酰化的修飾底物。該體系從多維度打破代謝?表觀遺傳惡性循環(huán)：乳酸氧化酶通過底物耗竭間接抑制乳酰化，游離銅離子高親和力結(jié)合組蛋白H3殘基實(shí)現(xiàn)直接靶向抑制；同時(shí)同步阻斷Akt/mTOR/c?Myc信號(hào)軸，逆轉(zhuǎn)乳酰化介導(dǎo)的糖酵解相關(guān)基因異常高表達(dá)。綜上，NanoCURE可高效阻斷糖酵解?乳酸?乳酰化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將骨髓免疫抑制微環(huán)境重塑造為免疫活化微環(huán)境，為克服多發(fā)性骨髓瘤治療耐藥提供一種高效、精準(zhǔn)的新型靶向干預(yù)策略。

參考消息：

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c21396