退市叫停頻發(fā)：ADC終于正視這一命門

2024年以來，因間質性肺炎、眼毒性和血液毒性導致的退市和臨床叫停，讓ADC的安全性問題被置于更高的優(yōu)先級。

這深刻影響了藥企的研發(fā)節(jié)奏。與以往“先開發(fā)、后評價”不同，ADC企業(yè)如今在研發(fā)早期便將安全性與藥效研究并軌推進。研發(fā)重心從單純追求療效，轉向在實現(xiàn)療效的同時盡可能降低毒性。

據(jù)睿智醫(yī)藥（300149.SZ）聯(lián)席總裁馬興泉博士透露，ADC研發(fā)安全性改良已經從過去的加分項，逐步變成需要優(yōu)先考慮的核心問題之一。過去行業(yè)更多關注的是ADC有沒有足夠強的殺傷力、能不能把payload送到腫瘤細胞。但這幾年大家越來越清楚地看到，決定項目可持續(xù)推進能力的，不只是“打得準不準”，還包括“打得準的同時，能不能把脫靶毒性、系統(tǒng)暴露和正常組織損傷控制在合理范圍內”。尤其是在一些項目的臨床推進過程中，payload提前釋放、脫靶暴露、治療窗不夠理想等問題，往往會影響劑量設計、適應癥拓展，甚至影響項目后續(xù)的開發(fā)空間。

愛思益普，這家在ADC領域有著專業(yè)評價平臺的CRO企業(yè)，同樣明顯感受到了客戶需求的變化。據(jù)公司ADC業(yè)務負責人李黎博士介紹，自去年起，涉及肺毒性（間質性肺炎的預測）、血液毒性、眼毒性等毒性咨詢的需求非常多并帶來了持續(xù)的訂單收入。這反映出ADC研發(fā)企業(yè)對安全性評價的需求正快速增長，但相應的評價工具卻較為缺乏。

從企業(yè)研發(fā)和客戶需求兩個層面看，安全性改良已經不是外圍問題，而是平臺建設和項目設計中需要重點考慮的議題之一。

01

定點偶聯(lián)：從“可選項”變?yōu)椤叭雸鋈?/strong>

基于ADC開發(fā)中面臨的安全性挑戰(zhàn)，研發(fā)人員圍繞抗體、linker和payload展開了一系列的改良。當前，定點偶聯(lián)技術已經受到了廣泛的認可。

定點偶聯(lián)技術的核心邏輯是通過精準控制藥物抗體比（DAR）和偶聯(lián)位點，減少雜質的非特異性分布，從而降低毒性。

傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)產生的ADC，其DAR值分布在0-8之間，是一個成分復雜的混合物。這種異質性不僅導致批次間質量難以控制，更關鍵的是，高DAR的組分容易聚集且毒性更高，而低DAR的組分則療效不足。

通過定點偶聯(lián)獲得均一DAR（如DAR2、DAR4）的ADC，其藥代動力學行為可預測性更強。更重要的是，它能有效減少載荷在血液循環(huán)中的“提前脫落”，從而顯著降低脫靶毒性，提高患者對藥物的耐受性。

從研發(fā)趨勢看，全球進入臨床的ADC中，定點偶聯(lián)技術的滲透率急劇上升。從產業(yè)角度看，大型藥企（如第一三共、安斯泰來、信達生物）紛紛通過引進或自建的方式，將定點偶聯(lián)平臺作為其ADC管線的“底層技術”。從監(jiān)管角度看，一個成分均一、工藝可控的ADC分子，其申報路徑也更為清晰。

以博安生物的BA1301為例，這款靶向CLDN18.2的ADC采用C-Lock定點偶聯(lián)技術。2025年ESMO大會上公布的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，該產品的血液學（貧血、中性粒細胞減少發(fā)生率僅1.7%）和胃腸道（嘔吐發(fā)生率1.7%，惡心為0%）毒性顯著低于其他同靶點ADC。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，載荷脫落率極低，僅0.002%。這組數(shù)據(jù)非常直觀地證明了定點偶聯(lián)技術帶來的高穩(wěn)定性成功轉化為了臨床上的安全性優(yōu)勢。

“抗體工程技術的進步，為定點偶聯(lián)技術的實現(xiàn)奠定了基礎”，糖嶺生物CEO楊洋博士在接受動脈網(wǎng)采訪時表示。研究發(fā)現(xiàn)，人源化IgG抗體297位天冬酰胺存在一個高度保守的糖基化位點，該位點可通過酶促修飾手段引入毒性載荷，進而成為性能優(yōu)良的定點偶聯(lián)位點選擇。未來隨著相關技術持續(xù)迭代，將涌現(xiàn)出更多新型定點偶聯(lián)策略；這些技術在為科研人員解決偶聯(lián)均一性問題的同時，也將有力推動藥物在安全性與穩(wěn)定性層面的提升。

楊洋博士認為，糖嶺生物的技術平臺可為創(chuàng)新藥企構建“抗體-藥物偶聯(lián)體系”提供更多可行方案：先通過工藝開發(fā)與優(yōu)化來驗證分子設計的可行性，再通過payload、linker與抗體的多維度組合，實現(xiàn)預期的生物學功能。

而定點偶聯(lián)技術，正是實現(xiàn)這一核心價值的關鍵支撐。

02

安全性改良技術儲備豐富

在定點偶聯(lián)技術之外，其他的改良策略也在吸引研究人員的關注。

1）雙抗ADC的開發(fā)策略已經得到驗證

雙抗ADC的核心邏輯是通過同時靶向兩個抗原或同一抗原的兩個表位，提升腫瘤選擇性，減少對單陽性正常組織的誤傷，從而提升安全性。這個邏輯也非常容易理解：既然一把鎖容易誤開，那就增加一把鎖來雙重校驗。

雙抗ADC開發(fā)策略對安全性的提升已經在臨床上得到了證實。百利天恒的BL-B01D1作為靶向EGFR/HER3的雙抗ADC藥物，是全球首個公布Ⅲ期研究結果的雙抗ADC。BL-B01D1雙抗設計思路展現(xiàn)出了獨特且可控的安全性特征：其最突出的優(yōu)勢是在同類ADC藥物中較低的間質性肺炎（ILD）發(fā)生率。

ILD是ADC藥物研發(fā)中備受關注的嚴重毒性事件。BL-B01D1的臨床研究中，僅報告了0.6% 的ILD發(fā)生率，且均為1級。作為參考，其他一些ADC的ILD發(fā)生率要高得多。例如，恩美曲妥珠單抗報告的ILD發(fā)生率為9.49%；而德曲妥珠單抗更高，達到68.43%。因此，BL-B01D1在ILD方面的極低風險是其顯著的優(yōu)勢。BL-B01D1成功驗證了雙抗ADC這一革命性技術平臺的可行性。盡管跨試驗對比需謹慎，但如此懸殊的差異，依然讓業(yè)界對雙抗ADC的安全性潛力充滿期待。

2023年百利天恒的這款產品與BMS達成高達84億美元的合作，在國內產品出海史上占有重要的一席之地，體現(xiàn)了其巨大的商業(yè)價值。

在雙抗ADC策略之外，對抗體的Fc端進行工程化改造從而降低對免疫細胞的毒性以及設計親水性更好、更穩(wěn)定的linker等策略都有諸多研發(fā)人員在積極嘗試。

在李黎博士看來，這幾類都是目前比較主流的安全性改良策略。此外前藥型ADC也開始有企業(yè)涉足。

2）前藥型ADC正在積極探索

前藥型ADC的核心邏輯是在抗體上添加可被腫瘤微環(huán)境特異性切割的“掩蔽基團”，使抗體在循環(huán)中處于“屏蔽”狀態(tài)，進入腫瘤組織后才“解鎖”恢復活性，即在循環(huán)中的“屏蔽”狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境中“解鎖”，在腫瘤部位發(fā)揮療效。

CytomX是掩蔽抗體領域的先行者之一，其與艾伯維、安斯泰來、百時美施貴寶等巨頭均有戰(zhàn)略合作。但近年來合作接連終止，CytomX已將全部資源集中于其ADC藥物Varseta-M。就在前不久，Varseta-M在結直腸癌中取得積極數(shù)據(jù)：高劑量組客觀緩解率（ORR）達到了32%，疾病控制率（DCR）達88%?，表明絕大多數(shù)患者腫瘤得到控制。Varseta-M的中位無進展生存期（PFS）為7.1個月?，顯著優(yōu)于當前標準三線及以上單藥治療（通常PFS為2–3.7個月）?。這些數(shù)據(jù)表明Varseta-M有望成為后線mCRC的一種新治療選擇。CytomX股價當日大漲逾44%。

目前，前藥型ADC還處于開發(fā)的早期階段，參與者較少。天演藥業(yè)利用其SAFEbody?平臺為抗體提供精確的掩蔽。該平臺已與Exelixis達成合作協(xié)議，用于開發(fā)針對Exelixis所提名靶點的新型掩蔽ADC。

新型掩蔽技術介紹（資料來源：動脈網(wǎng)整理）

作為一種新的技術平臺，掩蔽技術仍需持續(xù)迭代和驗證。隨著CytomX、天演藥業(yè)等公司的領先產品進入更后期的臨床階段，我們將看到更多關鍵的臨床數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將驗證掩蔽技術能否真正轉化為患者的生存獲益。

03

告別單點突破，安全性改良“整體一盤棋”

ADC的安全性改良，目前已經進入了整體協(xié)同的階段。

從技術層面來看，由于定點偶聯(lián)能夠獲得均一DAR值的ADC，相對于傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)的安全性更好，藥代動力學行為可預測性也更強。因而定點偶聯(lián)技術有望成為ADC開發(fā)的“標配”，而非差異化優(yōu)勢。

此外，隨著雙抗ADC、Fc工程化和新型連接子等改良策略的優(yōu)勢逐步被臨床驗證，這些技術平臺將展現(xiàn)出持續(xù)的競爭力。從更長期來看，前藥型ADC如果能在多個適應癥中驗證其安全窗優(yōu)勢，有望為高毒性載荷ADC帶來新的解決方案。

實際應用中，這些策略并不是此消彼長的關系，而是相互協(xié)同的。未來的創(chuàng)新ADC大概率會以定點偶聯(lián)為基礎，在此基礎上疊加雙特異性、前藥型、新型連接子等差異化特性，實現(xiàn)“模塊化組合”。當前的研發(fā)已經體現(xiàn)出這一趨勢。

康寧杰瑞自主研發(fā)的JSKN021的IND申請今年3月剛獲得NMPA受理，這款產品是全球首創(chuàng)的采用雙抗雙載荷思路設計的ADC。作為一種靶向EGFR/HER3的ADC，JSKN021通過糖基定點偶聯(lián)技術將兩種不同細胞毒性載荷定點、定量偶聯(lián)至抗體的Fc區(qū)域，因而該分子具有更高的均一性。

通過定點偶聯(lián)+雙抗的組合設計，JSKN021在臨床前研究中即表現(xiàn)出特有的高穩(wěn)定性與安全性。

當然，技術的融合只是安全性改良的一個環(huán)節(jié)，更重要的是ADC整體設計理念的系統(tǒng)性。

“如果看整個行業(yè)的發(fā)展階段，ADC安全性改良已經從過去偏經驗驅動的優(yōu)化，進入到現(xiàn)在更強調系統(tǒng)工程和平臺協(xié)同的階段”，睿智醫(yī)藥馬興泉博士告訴動脈網(wǎng)。當前，大家不再只是盯著某一個點做局部改良，而是在靶點、抗體、linker、payload、偶聯(lián)方式、分析表征、工藝開發(fā)和臨床轉化之間整體去看治療窗。“這個變化非常重要，因為它意味著ADC的競爭，正在從誰做得出來，轉向誰能把療效、安全性和可開發(fā)性一起做出來。”

據(jù)馬興泉博士透露，睿智醫(yī)藥現(xiàn)有的開發(fā)體系，不是只做某一個點，而是把連接子設計、偶聯(lián)構建、分析表征、體內外評價以及早期CMC串成完整證據(jù)鏈。據(jù)悉，睿智醫(yī)藥已經建立了新一代的CP-C2LP?技術平臺。作為一種二次元甚至多次元的毒素釋放控制模式，這一技術平臺能在保持藥效的情況下，對ADC安全性有良好的改善，還能對一些特殊的payload提升生物偶聯(lián)效率，進而進一步提升安全性及有效性。

由此可見，ADC的安全性改良已經被藥企納入了整體的研發(fā)體系中，進行通盤考慮。安全性改良已經變成了全鏈條系統(tǒng)工程。

04

安全性是精準遞送的前提

安全性改良的層層遞進，最終指向一個樸素的事實：患者需要的不是“療效更強”，而是更好的治療藥物。

隨著技術的發(fā)展，偶聯(lián)藥物領域也在發(fā)生深刻的變革，即從一個追求極致細胞殺傷的“魔術子彈”，演變?yōu)橐粋€可編程、模塊化的精準藥物遞送系統(tǒng)。

ADC最初只攜帶高毒性化療藥物以殺死快速分裂的腫瘤細胞。而現(xiàn)在，payload已擴展到各類非細胞毒性物質，如用于自身免疫病的糖皮質激素受體調節(jié)劑，以及可進行基因調控的寡核苷酸等。此外，PDC、RDC等新形態(tài)也展現(xiàn)出臨床價值。偶聯(lián)藥物的多元化使得治療領域從腫瘤拓展至更廣闊的適應癥，為治療自身免疫病、遺傳病等提供了可能。

但無論偶聯(lián)藥物的形態(tài)如何演變，安全性都是跨適應癥拓展的前提。

*封面圖片來源：123rf

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