23個(gè)月vs5.6個(gè)月，生存期翻4倍！iNKT療法讓晚期耐藥患者長期緩解

在對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭中，免疫療法被譽(yù)為革命性的突破。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/L1抗體）和CAR-T細(xì)胞療法已成為兩大明星。前者如同“松開剎車”，讓患者自身的免疫T細(xì)胞重新攻擊腫瘤；后者則是“武裝士兵”，將患者的T細(xì)胞在體外改造后回輸，以精準(zhǔn)追殺癌細(xì)胞。

然而，光環(huán)之下，挑戰(zhàn)猶存。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)許多“冷腫瘤”（即免疫細(xì)胞難以浸潤的腫瘤）效果有限，且患者容易產(chǎn)生耐藥。CAR-T療法在血液腫瘤中戰(zhàn)績輝煌，但在實(shí)體瘤中卻屢屢受挫，同時(shí)存在制備復(fù)雜、成本高昂、毒性顯著等“后勤”難題。

科學(xué)家們一直在尋找下一代更強(qiáng)大的免疫武器。在2025年的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上，一種名為 AgenT-797 的新型療法公布了驚艷的數(shù)據(jù)，它將一種稀有而強(qiáng)大的免疫細(xì)胞——“不變自然殺傷T細(xì)胞”推到了舞臺(tái)中央。這種療法不僅展現(xiàn)出卓越的療效，更以其“現(xiàn)成可用”、安全性高的特點(diǎn)，有望重塑我們治療實(shí)體瘤，尤其是耐藥性實(shí)體瘤的格局。

什么是iNKT細(xì)胞？——免疫系統(tǒng)中的“特戰(zhàn)橋梁”

要理解這場新革命，首先要認(rèn)識(shí)主角：iNKT細(xì)胞。

我們的免疫系統(tǒng)有“先天”和“適應(yīng)”兩支大軍。先天免疫（如NK細(xì)胞）反應(yīng)迅速但不夠精準(zhǔn)；適應(yīng)性免疫（如T細(xì)胞）精準(zhǔn)強(qiáng)大但需要時(shí)間啟動(dòng)。而iNKT細(xì)胞正是一種罕見的、兼具兩者優(yōu)點(diǎn)的“特戰(zhàn)隊(duì)員”。

獨(dú)特身份：它名字中的“T”說明它像T細(xì)胞一樣有T細(xì)胞受體（TCR）；“NK”則意味著它像自然殺傷（NK）細(xì)胞一樣，擁有快速殺傷的能力。

識(shí)別機(jī)制：普通T細(xì)胞識(shí)別由MHC分子呈遞的蛋白抗原，而iNKT細(xì)胞的TCR專門識(shí)別由CD1d分子呈遞的脂質(zhì)抗原。許多腫瘤細(xì)胞會(huì)異常表達(dá)這些脂質(zhì)，使得iNKT細(xì)胞能繞過MHC限制，更廣泛地識(shí)別和攻擊腫瘤。

核心功能：iNKT細(xì)胞一旦被激活，就能像“免疫系統(tǒng)的指揮官”一樣，同時(shí)執(zhí)行多重任務(wù)：直接殺傷癌細(xì)胞、激活樹突狀細(xì)胞（DC）、喚醒耗竭的T細(xì)胞、招募更多免疫援軍、并改造腫瘤微環(huán)境中的抑制性細(xì)胞。 這種多管齊下的能力，是它攻克“冷腫瘤”的關(guān)鍵。

正是基于iNKT細(xì)胞的這些天然優(yōu)勢，科學(xué)家開發(fā)了 AgenT-797——一種從健康供者血液中提取、擴(kuò)增的“同種異體”即用型iNKT細(xì)胞療法。它無需配型，無需為每位患者單獨(dú)定制，解決了CAR-T療法生產(chǎn)周期長、成本高的問題。

AgenT-797如何工作？——“重塑免疫”而非單純殺傷

AgenT-797的治療理念超越了簡單的“以毒攻毒”。它更像一位深入敵后的“戰(zhàn)地工程師”和“指揮官”，其作用機(jī)制體現(xiàn)在兩個(gè)層面：

01直接攻擊：多通路精準(zhǔn)打擊

iNKT細(xì)胞可通過其TCR識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的CD1d-脂質(zhì)復(fù)合物，直接觸發(fā)殺傷。同時(shí)，它還能通過表達(dá)NKG2D等受體，識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的應(yīng)激分子（如MICA），實(shí)現(xiàn)不依賴TCR的殺傷。這種雙重保險(xiǎn)機(jī)制，大大降低了腫瘤免疫逃逸的可能。

02免疫重塑：變“冷腫瘤”為“熱腫瘤”

這是AgenT-797最具革命性的核心。它能夠系統(tǒng)性改造對(duì)免疫療法不利的腫瘤微環(huán)境（TME）：

拯救“疲憊的精兵”：它能激活患者體內(nèi)那些已經(jīng)功能耗竭的抗腫瘤T細(xì)胞，恢復(fù)其戰(zhàn)斗力。

啟動(dòng)“情報(bào)中心”：它能促使樹突狀細(xì)胞（DC）成熟。DC是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的“情報(bào)官”，它的激活能高效啟動(dòng)全面的抗癌免疫反應(yīng)。

召喚“新鮮援軍”：它能分泌細(xì)胞因子，主動(dòng)招募新的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位。

轉(zhuǎn)化“敵方內(nèi)應(yīng)”：它能將腫瘤微環(huán)境中助紂為虐的M2型巨噬細(xì)胞（抑制免疫），重新編程為抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞（促進(jìn)免疫）。

正如研發(fā)公司MiNK Therapeutics的首席執(zhí)行官Jennifer Buell博士所言，iNKT細(xì)胞是一種“新型免疫修復(fù)療法”，扮演著“免疫協(xié)調(diào)的主調(diào)節(jié)器”角色。它的目標(biāo)不是替代整個(gè)免疫系統(tǒng)，而是修復(fù)并重啟患者自身已失調(diào)的抗癌免疫力。

關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)與典型病例——耐藥患者的生存曙光

在SITC 2025年會(huì)上公布的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，有力地證明了上述理論。該研究針對(duì)的是既往接受過大量治療、且對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑已耐藥的晚期實(shí)體瘤患者。

最引人注目的數(shù)據(jù)對(duì)比：

• 單用抗PD-1療法：這類耐藥患者的中位總生存期（mOS）僅為 5.6個(gè)月，預(yù)后極差。
• AgenT-797聯(lián)合抗PD-1療法：將中位總生存期顯著延長至 23.0個(gè)月！

這一超過4倍的生存期延長，在晚期耐藥實(shí)體瘤治療中堪稱突破。同時(shí)，研究證實(shí)了其卓越的安全性：未報(bào)告劑量限制性毒性、未發(fā)生≥3級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征、也未出現(xiàn)任何級(jí)別的神經(jīng)毒性。 最常見的不良反應(yīng)是乏力。

典型病例：從絕望到長期緩解

睪丸癌的完全緩解：一名多種治療失敗后的轉(zhuǎn)移性生殖細(xì)胞睪丸癌患者，在接受AgenT-797聯(lián)合抗PD-1治療后，達(dá)到了臨床、影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物（AFP）的完全緩解。肝臟轉(zhuǎn)移灶消失，AFP恢復(fù)正常。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，這一完全緩解狀態(tài)已持續(xù)超過24個(gè)月。

胃癌的持久控制：一名二線治療失敗的胃癌患者，接受聯(lián)合治療后獲得了持久的部分緩解。治療后的腫瘤活檢顯示，原本“冷”的腫瘤內(nèi)部充滿了新浸潤進(jìn)來的CD8+ T細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞，直觀體現(xiàn)了療法“加熱”腫瘤微環(huán)境的效果。

單藥亦有效：即使不聯(lián)合免疫 checkpoint 抑制劑，AgenT-797也顯示出潛力。一名接受單藥治療的腺樣囊性癌患者，獲得了超過18.5個(gè)月的疾病穩(wěn)定期。在胸腺瘤、膽管癌等其他“冷”腫瘤中也觀察到了持久的疾病控制。

與CAR-T的對(duì)比——為何更安全、更便捷？

簡言之，AgenT-797憑借iNKT細(xì)胞的天然生物學(xué)特性，在安全性、生產(chǎn)便捷性和實(shí)體瘤應(yīng)用前景上，展現(xiàn)出了對(duì)傳統(tǒng)自體CAR-T的顯著優(yōu)勢。

目前，全球范圍內(nèi)已有多家NK細(xì)胞療法的企業(yè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，也有企業(yè)進(jìn)入臨床前試驗(yàn)沖刺階段。在適應(yīng)癥方面，已經(jīng)不止在腫瘤領(lǐng)域，有企業(yè)將適應(yīng)癥拓展到了自身免疫疾病領(lǐng)域。而我國在細(xì)胞免疫療法方面的研發(fā)可謂是突飛猛進(jìn)。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,中國的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計(jì)2021年至2023年由13億增長至102億元,復(fù)合年增長率為181.5%,并預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到584億元。未來十年將成為國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的增長爆發(fā)期。

31項(xiàng)研究，600例癌癥患者的薈萃分析力證NK細(xì)胞在實(shí)體瘤中安全有效！

2024年10月，國際知名期刊《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇關(guān)于31項(xiàng)研究、600例實(shí)體瘤患者、跨度了20多年的薈萃分析的最新研究結(jié)果，并力證NK細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

該研究旨在探索NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤患者中的應(yīng)用潛力，選取1999~2020年的NK細(xì)胞研究進(jìn)行回顧性分析，涵蓋的實(shí)體瘤包括NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、HCC（肝細(xì)胞癌）、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、RCC（腎細(xì)胞癌）、CNS腫瘤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）、消化系統(tǒng)癌癥和鼻咽癌等。

研究結(jié)果顯示，不同癌癥患者的療效顯著，客觀緩解率（ORR）為28.2%，疾病控制率（DCR）為63.2%；亞組分析，在肝細(xì)胞癌患者中，ORR為72.3%，DCR為88.9%。異體NK細(xì)胞相較于自體NK細(xì)胞展現(xiàn)出更高的ORR（39.6% vs 21.7%）和DCR（71.9% vs 56.1%）。

以上結(jié)果主要來源于兩大優(yōu)勢：1.異體NK細(xì)胞的免疫相容性優(yōu)勢，主要是來源于健康供體，和患者的免疫系統(tǒng)不匹配，能夠更有效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

2.自體細(xì)胞往往來源于已經(jīng)接受過化療或放療的患者，這些治療會(huì)使患者的NK細(xì)胞功能受損。因此相比之下，異體NK細(xì)胞來自健康供體，能夠保持更強(qiáng)的自然抗癌能力。

此項(xiàng)研究表明，以NK細(xì)胞療法為代表的細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤患者中能夠展現(xiàn)出卓越的療效及良好的安全性，不失為一種能夠治療癌癥、輔助預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新型治療手段！

想尋求NK細(xì)胞療法或CAR-NK細(xì)胞療法及其他國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。

提到對(duì)于“冷腫瘤”的治療，CAR-DC（嵌合抗原受體工程化樹突狀細(xì)胞）療法也代表了細(xì)胞免疫治療的一個(gè)重要發(fā)展方向。

其原理是通過基因工程技術(shù)，讓DC細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體。這些改造后的DC不僅能更有效地識(shí)別腫瘤抗原，還能在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，打破免疫抑制狀態(tài)，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造有利條件。

若想尋求CAR-DC療法、mRNA癌癥疫苗等的患者，也可通過無癌家園醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估是否可以接受治療。

未來展望：癌癥免疫治療的新支柱

AgenT-797的早期數(shù)據(jù)，已經(jīng)清晰地勾勒出iNKT細(xì)胞療法作為癌癥治療新支柱的輪廓。它驗(yàn)證了“免疫修復(fù)”這一概念的臨床可行性——不是簡單地增加一種殺傷武器，而是修復(fù)腫瘤微環(huán)境這個(gè)“戰(zhàn)場”本身，讓患者自身的免疫系統(tǒng)重獲勝利的能力。

該療法目前正由MiNK Therapeutics公司積極推進(jìn)至多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，涵蓋胃癌、生殖細(xì)胞癌及嚴(yán)重肺部疾病等領(lǐng)域。研究負(fù)責(zé)人之一，Sarah Cannon研究所的Ben Garmezy博士表示：“我們看到T-797藥物的臨床療效令人鼓舞，包括一些患者持續(xù)兩年以上的持久緩解和深度緩解。”

對(duì)于PD-1/L1抑制劑耐藥的患者而言，中位生存期從5.6個(gè)月躍升至23個(gè)月，意味著生命的質(zhì)變。AgenT-797不僅是一種新藥，更可能是一把鑰匙，為我們打開通往更有效、更安全、更普惠的下一代免疫治療的大門，讓更多“冷”腫瘤患者，迎來溫暖的生存曙光。

本文為無癌家園原創(chuàng)