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抑制巨噬細胞吞噬！中國科學技術大學附屬第一醫院發文：有前景的胰腺癌治療靶點

2026-05-20 15:58:40　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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5月19日，中國科學技術大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“ABHD17C-Mediated S-Depalmitoylation of BCL6B Enhances CD24 Transcription to Resist Macrophage Phagocytosis in Pancreatic Cancer”的研究論文，本研究旨在探討ABHD17C在胰腺癌（PC）中巨噬細胞介導的先天免疫中的作用。臨床上，ABHD17C在PC組織中異常高表達，并與患者預后不良相關。利用原位細胞來源異種移植建立的NSG小鼠模型，研究人員發現ABHD17C介導的巨噬細胞吞噬抵抗以去棕櫚酰化依賴的方式促進腫瘤生長。核內BCL6B的缺失減弱了對抗吞噬信號分子CD24的轉錄抑制，增加其表達，使PC細胞得以逃避巨噬細胞攻擊，最終促進PC進展。因此，本研究闡明了去棕櫚酰轉移酶ABHD17C保護腫瘤細胞免受巨噬細胞吞噬的分子機制，揭示了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信號軸通過巨噬細胞介導的先天免疫通路治療PC的潛在價值。

高致死率與亟待突破的診療困境

胰腺癌（PC）是最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，預后極差，每年在全球范圍內導致超過46.7萬例癌癥相關死亡。盡管可切除病例通過手術切除聯合輔助化療可延長長期生存期，但大多數患者在疾病晚期、無法治愈時才被確診，從而失去了根治性治療的機會。晚期胰腺癌不可切除，且對傳統放化療具有顯著耐藥性，五年總生存率（OS）低于13%。因此，迫切需要發現新的預后生物標志物，并開發有效的治療策略來應對胰腺癌。

ABHD17C介導的BCL6B-Cys442去棕櫚酰化增強CD24轉錄

研究人員研究了ABHD17C是否通過去棕櫚酰化作用使BCL6B不穩定，從而促進CD24的表達，并緩解其轉錄抑制。研究人員在12對胰腺癌（PC）和正常組織（ANT）樣本中檢測了ABHD17C/BCL6B/CD24軸的蛋白水平，結果顯示ABHD17C與CD24高表達而BCL6B低表達之間存在相互關聯。對PC組織進行多重免疫熒光染色進一步證實了ABHD17C與BCL6B的共定位，以及三者之間的相互表達模式。此外，2-BP處理顯著抑制了CD24的表達，且呈時間和劑量依賴性。在蛋白和mRNA水平上，外源性表達ABHD17C均上調了CD24的表達，而該效應可被BCL6B阻斷。NSG小鼠腫瘤組織切片的免疫組化結果表明，與載體對照組相比，ABHD17C顯著提高了CD24的表達，而BCL6B不僅降低了基礎水平的CD24，還完全逆轉了ABHD17C在體內誘導的CD24升高。在ABHD17C-KO或BCL6B-OE細胞中，恢復表達野生型ABHD17C能有效破壞BCL6B的穩定性，降低其表達水平，提高CD24含量，并抑制巨噬細胞的吞噬作用。相比之下，催化失活突變體ABHD17C-S211A無法逆轉這些變化。此外，BCL6B的Cys442突變未能像野生型BCL6B那樣降低CD24的表達。然而，在經2-BP處理或過表達ABHD17C阻斷棕櫚酰化后，C442S組與野生型組之間的CD24表達無顯著差異。BCL6B的過表達可逆轉外源性ABHD17C表達對PC的促進作用，無論是在體外還是體內。綜上所述，這些結果表明，ABHD17C通過介導BCL6B在Cys442位點的去棕櫚酰化，增強CD24的轉錄，從而抑制巨噬細胞吞噬，并促進PC進展。

ABHD17C介導的BCL6B-Cys442去棕櫚酰化增強CD24轉錄

結論

總之，ABHD17C在胰腺癌（PC）中顯著升高，并與不良臨床預后相關。核內BCL6B的缺失減輕了“別吃我”信號CD24的轉錄抑制，增加了其表達，使PC細胞能夠逃避腫瘤微環境（TME）中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的吞噬，最終加速PC的進展。這些發現強調了靶向ABHD17C/BCL6B/CD24信號軸作為PC治療策略的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75757

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