FSHW | 天然產(chǎn)物綠原酸通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮藥理和健康保護作用

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PART 01

Introduction

綠原酸是一種天然的植物源性多酚類化合物，廣泛的存在于飲料（咖啡和茶），水果（藍莓、蘋果和桑葚）以及藥用植物中（金銀花、杜仲、菊苣）。近年來，綠原酸因具有抗炎，抗氧化，抗肥胖，抗糖尿病，器官以及神經(jīng)保護等多藥理活性而受到廣泛關(guān)注。值得注意的是，綠原酸的高生物活性卻對應(yīng)著低生物利用度，這種現(xiàn)實矛盾便引出一個關(guān)鍵的科學(xué)問題，即低生物利用度的綠原酸怎樣發(fā)揮出的高生物活性。越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生物是綠原酸發(fā)揮多藥理活性的關(guān)鍵靶點。本綜述詳細闡述了綠原酸的腸、肝、腎、心臟和神經(jīng)保護作用以及抗糖尿病、抗肥胖等活性得益于與腸道微生物的相互作用。這種相互作用可能與綠原酸改變了腸道微生物的結(jié)構(gòu)組成，調(diào)節(jié)了微生物群與腸道免疫系統(tǒng)之間的平衡以及增加了腸道微生物的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）密切相關(guān)。本綜述為綠原酸預(yù)防和治療疾病提供了新靶點。同時，進一步加速了綠原酸在食品與醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用。

PART 02

CA的生物合成途徑

綠原酸又稱咖啡酰奎尼酸、咖啡單寧酸，是咖啡酸與奎尼酸發(fā)生縮合反應(yīng)得到的酚酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。其化學(xué)名稱為5-O-咖啡酰奎尼酸（5-CQA），分子式為C16H18O9。綠原酸有一個-O-基團在3號位，一個-COOH基團在1號位，3個-OH基團在1，4和5號位。因此，它也被稱為（1S,3R,4R,5R）-3-[（E）-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy-1,4,5-trihydroxycyclohexane-1-綠原酸rboxylic acid（IUPAC name）。值得注意的是，根據(jù)奎尼酸發(fā)生酯化反應(yīng)部位的不同，綠原酸還存在著大量的同分異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，例如4-O-caffeoylquinic acid（4-CQA，隱綠原酸），3-O-caffeoylquinic acid（3-CQA，新綠原酸），3,4-dicafeoylquinic acid（異綠原酸B），3,5-dicafeoylquinic acid（異綠原酸A），4,5-dicafeoylquinic acid（異綠原酸C）等（圖1）。

圖1 咖啡酸、奎尼酸、綠原酸、異綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸和4-O-咖啡酰奎尼酸甲酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

綠原酸是植物在有氧呼吸過程中通過莽草酸途徑產(chǎn)生的苯丙素類化合物。目前，從苯丙氨酸生產(chǎn)綠原酸有三種可能的生物合成途徑，如圖2所示。苯丙氨酸由一系列酶（苯丙氨酸解氨酶、肉桂酸4-羥化酶（C4H）和4-香豆酸-CoA連接酶（4CL））催化產(chǎn)生對香豆酰輔酶A。隨后，通過羥基肉桂酰輔酶A莽草酸/奎尼酸羥基肉桂酰轉(zhuǎn)移酶（HCT）使對香豆酰輔酶A與奎尼酸和莽草酸縮合以分別產(chǎn)生對香豆酰奎尼酸和對香豆酰莽草酸。前者在植物香豆酸-3-羥化酶（C3H）的催化下，經(jīng)羥基化直接生成綠原酸。后者在一系列酶（C3H、HCT和4CL等）的催化下產(chǎn)生咖啡酰輔酶A，最后與奎尼酸縮合形成綠原酸。此外，肉桂酸還可以在UDP葡萄糖：肉桂酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶和羥基肉桂酰-D-葡萄糖：奎尼酸羥基肉桂酰轉(zhuǎn)移酶等一系列酶的作用下生成綠原酸。筆者希望通過對路徑的合理預(yù)測，為后續(xù)研究提供一些研究依據(jù)。

圖2 綠原酸的生物合成途徑

PART 03

藥物動力學(xué)

綠源酸是一種重要的膳食多酚，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)并非最佳。這種構(gòu)型決定了綠原酸的水溶性和穩(wěn)定性差，導(dǎo)致綠原酸的腸吸收和/或生物利用度差。事實上，早在2001年，一項臨床研究就報告稱，當健康受試者在不同日期隨機攝入2.8 mmol綠原酸時，只有約三分之一（（33±17）%）的綠原酸在小腸中吸收，而大多數(shù)綠原酸進入盲腸和結(jié)腸。有趣的是，在將綠原酸輸注到禁食大鼠結(jié)扎的胃中的實驗中，發(fā)現(xiàn)在輸注30 min后在胃靜脈和主動脈中檢測到綠原酸，這意味著綠原酸除了被小腸吸收外，還可以被胃快速吸收。在血液中吸收的綠原酸可廣泛分布于不同器官。其中，肝臟中的含量最高，其次是腎臟、肺、心臟、脾臟和大腦。綠原酸在整個胃腸道中表現(xiàn)出不同的代謝，主要取決于腸道微生物群的組成和活性，但主要代謝產(chǎn)物是咖啡酸、奎尼酸、阿魏酸和異阿魏酸。攝入的綠原酸僅在大鼠的胃和小腸中發(fā)生輕微水解（1%）。特別的，小腸中的酯酶可破壞綠原酸的酯鍵，釋放奎尼酸和咖啡酸。隨后，咖啡酸被腸道吸收，未被吸收的部分發(fā)生甲基化反應(yīng)，生成阿魏酸和異阿魏酸。此外，在盲腸或結(jié)腸中，約15%～32%的綠原酸水解為咖啡酸和奎尼酸。與小腸相似，部分未被吸收的咖啡酸生成阿魏酸和異阿魏酸。同時，在結(jié)腸微生物的作用下，奎尼酸代謝產(chǎn)生馬尿酸和香豆素。值得注意的是，結(jié)腸在咖啡酸和阿魏酸轉(zhuǎn)化為二氫阿魏酸的過程中也起著重要作用（圖3）。最后，大部分攝入的綠原酸在6～24或24～48 h內(nèi)從尿液中排泄。

圖3 綠原酸在人體內(nèi)的吸收和代謝

綠原酸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮腸道、肝臟、腎臟、神經(jīng)、心臟保護作用以及抗肥胖、糖尿病等。

圖4 綠原酸的健康保護作用得益于其與腸道微生物群的相互作用

PART 04

Conclusion

本文全面總結(jié)了綠原酸的腸道保護、肝保護、腎保護，心臟保護和神經(jīng)保護作用以及抗糖尿病、抗肥胖等活性。重要的是，綠原酸實現(xiàn)的健康保護作用受益于其和腸道微生物的相互作用。其一，綠原酸改變了腸道微生物的結(jié)構(gòu)組成；其二，綠原酸調(diào)節(jié)了微生物群與腸道免疫系統(tǒng)之間的平衡；其三，綠原酸增加了腸道微生物的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸。旨在為綠原酸進一步的開發(fā)利用奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

01

第一作者

付珂，男。成都中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生，主要研究方向為中藥不良反應(yīng)與合理用藥研究。參與國家自然科學(xué)基金、四川科技廳項目等多項。在國內(nèi)外期刊公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，其中SCI收錄37篇，第一作者論文11篇。

02

通信作者

李蕓霞，中藥學(xué)博士后，理學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師。中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥基礎(chǔ)理論副主任委員；四川省青年科技創(chuàng)新團隊負責(zé)人；第八屆全國高等中醫(yī)藥院校優(yōu)秀青年；四川省中醫(yī)藥管理局學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人；四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選；世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會道地藥材多維評價專業(yè)委員會常務(wù)理事。主持國家自然科學(xué)基金3項，中國博士后基金、四川省杰出青年基金等部省級以上課題12項，主研國家自然科學(xué)基金重點項目、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）等部省級以上課題10余項。主編《連翹的系統(tǒng)研究與利用》專著，參編《系統(tǒng)中藥學(xué)》等多部專著；發(fā)表學(xué)術(shù)論文140余篇，其中SCI論文91篇（第一作者或通訊作者83篇，五分以上文章47篇），核心期刊論文40余篇，申請專利5項，獲授權(quán)3項（1項已轉(zhuǎn)化），獲四川省科技進步三等獎1項。受邀主編Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 雜志特刊，并在The First New Zealand-China Non Communi綠原酸ble Disease Research Cooperation Forum做專題報告。累計指導(dǎo)培養(yǎng)博士研究生15人、碩士研究生27人。7名研究生獲國家獎學(xué)金、5名研究生獲四川省優(yōu)秀畢業(yè)研究生等。

Natural product chlorogenic acid achieves pharmacological activity and health protection via regulating gut microbiota: a review

Ke Fua,1, Shu Daia,1, Yafang Zhanga,1, Jia Gongb, Cheng Wanga, Chenhao Yaoa, Shenglin Zhanga, Cheng Penga, Yunxia Lia,*

a State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

b College of Enology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Chlorogenic acid (CA) is a natural plant-derived polyphenol compound that is widely present in beverages (coffee and tea), fruits (blueberry, apple, and mulberry), and medicinal plants (Lonicera japonica, Eucommia ulmoides, and Cichorium intybus). In recent years, CA has attracted extensive attention due to its various health benefits, such as anti-inflammatory, immunomodulatory, anti-obesity, anti-diabetes mellitus, and neuroprotection activities. Interestingly, the low bioavailability of CA corresponds to high bioactivity, which raises a key scientific question of how low bioavailability CA can achieve high biological activity. In this review, we highlight the gut microbiota as a key target for connecting the two by summarizing a large amount of evidence. Specifically, the composition and abundance of gut microbiota, its metabolites, intestinal immunity, barrier function and so on were all changed under different pathological conditions such as inflammatory bowel disease, liver disease, kidney disease, cardiovascular disease, diabetes mellitus, obesity, etc. Conversely, these changes could be reversed by CA. In a word, CA could achieve pharmacological activity as well as health-protective effects by modulating intestinal immune and barrier function, gut microbiota composition, gut microbiota metabolites, and signaling pathways. This review provides new targets for the prevention and treatment of diseases by CA. Meanwhile, regulating the composition of the gut microbiota through natural products may be a potential strategy to achieve health protection.

Reference:

FU K, DAI S, ZHANG Y F, et al. Natural product chlorogenic acid achieves pharmacological activity and health protection via regulating gut microbiota: a review[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250153. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250153.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：攝圖網(wǎng)

為系統(tǒng)提升我國食品營養(yǎng)與安全的科技創(chuàng)新策源能力，加速科技成果向現(xiàn)實生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，推動食品產(chǎn)業(yè)向綠色化、智能化、高端化轉(zhuǎn)型升級，由北京食品科學(xué)研究院、中國食品雜志社《食品科學(xué)》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，合肥工業(yè)大學(xué)、安徽省食品行業(yè)協(xié)會、安徽大學(xué)、合肥大學(xué)、合肥師范學(xué)院、北京工商大學(xué)、中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床營養(yǎng)科、安徽糧食工程職業(yè)學(xué)院、皖西學(xué)院、滁州學(xué)院、蚌埠學(xué)院共同主辦的“ 第六屆食品科學(xué)與人類健康國際研討會 ”，將于 2026年8月15-16日（8月14日全天報到） 在 中國 安徽 合肥 召開。

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