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Cancer Cell | 深度解析乳腺癌腦轉移免疫微環境，發現全新預后與治療靶點

2026-04-29 16:20:26　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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近日，一項針對乳腺癌腦轉移（Breast Cancer Brain Metastases, BCBM）免疫微環境的大規模多組學研究成果在國際知名期刊《Cancer Cell》發表。研究團隊通過對156例BCBM樣本進行深度分析，首次系統性描繪了其復雜的免疫細胞圖譜，并鑒定出兩種能夠獨立預測患者長期生存的、獨特的免疫微環境特征。這一發現為開發針對這一致命并發癥的精準免疫治療策略提供了關鍵的科學依據和新型生物標志物。

圖形摘要

研究背景：乳腺癌腦轉移當前治療困境

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，而腦轉移是晚期乳腺癌患者最嚴重的并發癥之一，中位生存期僅約16個月，臨床治療選擇有限，療效不佳。盡管免疫檢查點抑制劑已在部分癌癥類型中改變治療格局，但哪些BCBM患者能夠從中獲益，以及其背后的免疫學機制，此前仍不明確。

為攻克這一難題，研究團隊整合了組織細胞計量術、單核RNA測序、空間轉錄組學、流式細胞術及患者來源模型的功能研究，對大規模BCBM隊列進行了多維度的深入剖析。

核心發現一：CD8+ TRM樣細胞——腦轉移灶中的常駐警衛

研究發現，在腫瘤中高浸潤的CD8+ T細胞是BCBM患者生存期延長的獨立預測因子。進一步分析揭示，其中一類特殊的CD8+ T細胞亞群——表達CD103等標志物的“組織駐留樣記憶T細胞”發揮了核心作用。

功能關鍵：與血液或其他記憶T細胞相比，BCBM中的CD8+ TRM樣細胞表達更高水平的活化標志物和免疫檢查點分子，并顯示出更強的直接殺傷患者自身來源腫瘤類器官的能力。
空間定位：空間轉錄組學分析顯示，這些細胞在腫瘤區域內顯著富集，與其需近距離接觸腫瘤細胞發揮殺傷功能的特性相符。
臨床價值：在高度CD8+ T細胞浸潤的BCBM中，高比例的CD8+TRM樣細胞能進一步區分出預后更佳的患者群體，約11%的BCBM樣本呈現以這類細胞為特征的TRM免疫景觀。

核心發現二：三級淋巴結構（TLS）——腫瘤旁的免疫堡壘

研究團隊發現的第二個有利免疫特征是三級淋巴結構（TLS）。TLS是在慢性炎癥或腫瘤部位形成的、類似淋巴結的免疫細胞聚集區。在本研究中，約11%的BCBM樣本內發現了TLS結構。

結構特征：BCBM中的TLS包含成熟的樹突狀細胞、B細胞、T細胞和漿細胞，部分還形成了清晰的T/B細胞分區。
預后意義：存在TLS的BCBM患者具有顯著更長的總生存期，其風險比甚至優于整體的高B細胞浸潤免疫生態型。值得注意的是，具有TLS的BCBM與具有高CD8+ TRM樣細胞的BCBM幾乎不重疊，提示了兩種不同的抗腫瘤免疫機制。

從機制到轉化：揭示治療靶點并驗證臨床級生物標志物

研究進一步探索了其治療潛力。基于CD8+ TRM樣細胞高表達PD-1和TIGIT，功能實驗證實，在患者來源的腫瘤-免疫細胞共培養模型中，同時阻斷PD-1和TIGIT的雙重免疫治療，能顯著增強CD8+ T細胞的活化并提升腫瘤殺傷效果，而單一阻斷則效果有限，為聯合免疫治療提供了實驗依據。

為實現臨床轉化，研究團隊基于分析數據，分別建立了對應“TRM免疫景觀”和“TLS”的基因表達特征。驗證結果顯示：

獨立預后價值：在獨立的BCBM驗證隊列中，高TRM簽名評分和TLS簽名評分均能獨立預測患者更長的生存期。
預測轉移風險：在超過4000例原發乳腺癌大數據分析中，高TRM/TLS評分的患者，尤其是基底樣和HER2富集型乳腺癌患者，發生遠處轉移的風險顯著降低。
預測免疫治療響應：在包含黑色素瘤、肺癌、胃癌及乳腺癌在內的多個已接受ICB治療的獨立患者隊列中，高TRM/TLS簽名評分與更好的治療響應顯著相關。

研究意義與未來展望

該研究首次在如此大規模的BCBM隊列中開展，系統揭示了其高度異質性的免疫微環境，并明確了CD8+ TRM樣細胞和三級淋巴結構是兩種具有明確預后價值的有利免疫特征。為開發針對乳腺癌腦轉移這一臨床難題的精準免疫治療策略奠定了堅實的理論基礎，并為后續的前瞻性臨床試驗設計提供了關鍵方向。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00170-4

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