首次提出，曹雪濤團隊再取進展

雖然免疫代謝相互作用對于抗病毒防御至關重要，但這一過程的調控機制，特別是通過蛋白質后修飾的方式，仍不完全清楚。特定的代謝物及其相關修飾如何協調抗病毒免疫反應仍不清楚。

2026年4月21日，中國醫學科學院/北京協和醫學院/南開大學曹雪濤團隊在Advanced Science在線發表題為“Palmitic Acid Promotes Antiviral Innate Immunity via ZDHHC20-Mediated CMPK2 Palmitoylation”的研究論文，該研究通過篩選代謝化學物質庫，發現棕櫚酸（PA）是巨噬細胞中抗病毒免疫的激活劑。PA 誘導 UMP-CMP 激酶 2（CMPK2）的棕櫚酰化，維持其在細胞質中的定位。CMPK2 對于 3'-脫氧-3'，4'，-二脫氫胞苷三磷酸（ddhCTP）的生成以及維持線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）的穩定至關重要，而這兩者對于對抗 RNA 病毒的防御都極為關鍵。

Cmpk2 缺陷會損害 IFN-I 的產生并增加病毒復制。此外，棕櫚酰轉移酶 ZDHHC20 在半胱氨酸 137 和 153 位點催化 CMPK2 的棕櫚酰化，而這些位點會被硫酯酶 PPT1 去棕櫚酰化。PPT1 缺陷會恢復 CMPK2 的棕櫚酰化并增強抗病毒免疫。富含棕櫚油的飲食以及在體內給予 PPT1 抑制劑 DC661 均會增加 IFN-I 的產生。因此，PA-ZDHHC20-CMPK2-PPT1 軸能夠增強抗病毒反應，這表明針對 PPT1 的治療手段有可能用于治療 RNA 病毒感染。

先天免疫反應是宿主對抗入侵病原體的第一道防線。因此，先天免疫受到一個復雜的調控網絡的控制，并且人們越來越認識到代謝途徑在這一過程中發揮著重要的非代謝作用。免疫代謝已成為生物醫學研究的一個關鍵焦點，因為免疫細胞中的代謝變化會嚴重影響免疫細胞的激活和免疫效應反應。

最近的研究表明，諸如谷胱甘肽、錳、絲氨酸、腺嘌呤等代謝物與先天免疫激活和調節有關。在這種情況下，探索不同途徑的代謝物的功能可能會為免疫代謝的相互作用提供新的見解，并加深對代謝紊亂發病機制的理解。

蛋白質翻譯后修飾（PTM），例如先天免疫傳感器及其下游信號分子的乙酰化、泛素化和糖基化等，對先天免疫反應的激活或抑制起著重要作用。一些代謝物通過共價修飾在調節不同的免疫過程方面發揮著已確立的作用，例如衣康酸（itaconate）和乳酸。S-棕櫚酰化是通過硫酯鍵將長鏈脂肪酰基（通常是飽和的 16C 棕櫚酸）與蛋白質的半胱氨酸（Cys）殘基進行共價連接的過程。

文章模式圖（圖源自Advanced Science）

哺乳動物和病毒蛋白質都存在棕櫚酰化現象，這會影響諸如細胞內分布、構象、活性、穩定性、聚集以及蛋白質-蛋白質相互作用等特性。S-棕櫚酰化與對 DNA 病毒（如 STING和 cGAS）的先天免疫反應有關。然而，S-棕櫚酰化（S-palmitoylation）的在抗病毒免疫中的更廣泛作用仍不清楚。

該研究篩選了一個調節代謝的化學物質庫，以確定能夠調節先天性抗病毒免疫的代謝產物。在此，該研究報告稱，棕櫚酸（PA）通過棕櫚酰化作用增強抗病毒先天免疫。從機制上講，在 RNA 病毒感染后，ZDHHC20 會將 CMPK2 的 Cys137 和 153 位點進行 S-棕櫚酰化。棕櫚酰化的 CMPK2 會催化生成 ddhCTP，這是一種抑制病毒復制的抗病毒因子。

CMPK2 還具有第二種抗病毒作用，即它與線粒體 HSPD1 相互作用以維持線粒體穩態，并促進 MAVS 的豐度，進而增強先天免疫。因此，S-棕櫚酰化將 CMPK2 固定在線粒體上，這對于 ddhCTP 的生成和 MAVS 介導的干擾素（IFN）途徑都至關重要。相比之下，PPT1 會去棕櫚酰化 CMPK2，其抑制劑 DC661 在體內增強了抗病毒反應，這表明了一種對抗病毒感染的潛在策略。

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75209