克服免疫治療耐藥性！上海中醫(yī)藥大學(xué)/上海交通大學(xué)合作發(fā)文：有前景的癌癥治療策略

近日，上海中醫(yī)藥大學(xué)/上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor-Intrinsic ARHGEF3 Enhances Antitumor Immunity by Promoting T-Cell Infiltration and Limiting Myeloid Cell-Mediated Immunosuppression”，本研究證明了腫瘤內(nèi)在的 ARHGEF3 重新編程腫瘤微環(huán)境進(jìn)入 T 細(xì)胞炎癥狀態(tài)，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。從機(jī)制上講，ARHGEF3 作為鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子發(fā)揮作用，激活 RHOA-ROCK-PTEN 級(jí)聯(lián)反應(yīng)并抑制 AKT 信號(hào)傳導(dǎo)。這種抑制作用上調(diào)了 IRF1 依賴性趨化因子 CXCL10 和 CXCL11，從而驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)抑制 FASN 介導(dǎo)的脂肪酸合成，限制髓樣細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制。這種雙重作用激發(fā)了強(qiáng)大的 T 細(xì)胞免疫，并克服了腫瘤對(duì)免疫治療的耐藥性。在人類(lèi)腫瘤中，ARHGEF3 的表達(dá)與 T 細(xì)胞炎癥特征呈正相關(guān)，改善了臨床結(jié)果，并提高了對(duì)免疫治療的反應(yīng)性。總之，這些發(fā)現(xiàn)確定了 ARHGEF3 是連接趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)與脂質(zhì)可用性以塑造 T 細(xì)胞免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，為克服免疫治療耐藥性提供了有前景的治療策略。

靶向免疫抑制髓系細(xì)胞：為“免疫冷”腫瘤免疫療法打開(kāi)新局面

01

盡管癌癥免疫療法具有變革性的影響，但大多數(shù)患者受益有限，這是由于原發(fā)性或獲得性耐藥所致。無(wú)應(yīng)答者通常表現(xiàn)為“免疫冷”腫瘤，其 T 細(xì)胞浸潤(rùn)少，且以髓系細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制為主。在這樣的微環(huán)境中，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在內(nèi)的免疫抑制髓系細(xì)胞群促進(jìn)免疫逃逸并削弱細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的功能。因此，靶向這些細(xì)胞譜系已成為將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）有反應(yīng)的 T 細(xì)胞炎癥狀態(tài)的主要策略。

ARHGEF3 增強(qiáng)腫瘤對(duì) PD-1 免疫療法敏感性

02

鑒于腫瘤免疫微環(huán)境在決定免疫治療效果方面發(fā)揮著核心作用，研究人員探究了 ARHGEF3 是否會(huì)調(diào)節(jié)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的反應(yīng)。研究人員采用了兩種互補(bǔ)的模型：一種是免疫治療敏感的原位 Hepa1-6 肝細(xì)胞癌模型，另一種是免疫治療抵抗的皮下 B16F10-OVA 黑色素瘤模型。在 Hepa1-6 模型中，抗 PD-1 治療帶來(lái)了明顯的治療益處，而 Arhgef3 基因敲除則顯著削弱了這種益處，表明內(nèi)源性 ARHGEF3 支持 ICB 的療效。在 B16F10-OVA 模型中，抗 PD-1 單藥治療幾乎沒(méi)有治療效果，這與內(nèi)在耐藥性相符，而 Arhgef3 過(guò)表達(dá)則克服了這種耐藥性，并顯著提高了抗 PD-1 的療效。

研究人員進(jìn)一步確定了這些效應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)。Arhgef3 過(guò)表達(dá)增加了腫瘤內(nèi) CD8+ 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，同時(shí)減少了骨髓源性抑制細(xì)胞的積累。與抗 PD-1 聯(lián)合使用進(jìn)一步放大了這些變化，這與觀察到的腫瘤生長(zhǎng)抑制情況相符。此外，耗盡 CD8+ T 細(xì)胞完全消除了聯(lián)合治療的治療效果，表明這種增敏效應(yīng)依賴于 CD8+ T 細(xì)胞。接下來(lái)，研究人員詢問(wèn)這種聯(lián)合療法是否能促進(jìn)持久的免疫反應(yīng)。不出所料，這種聯(lián)合療法對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的控制最強(qiáng)，并且延緩了再次挑戰(zhàn)腫瘤的生長(zhǎng)。為了探究 ARHGEF3 在體內(nèi)誘導(dǎo)記憶 T 細(xì)胞擴(kuò)增的潛力，在腫瘤復(fù)發(fā)初期測(cè)定了小鼠脾臟中 Tem 和 Tcm（以 CD8+ 和 CD4+ T 細(xì)胞為門(mén)控）的水平。不出所料，攜帶過(guò)表達(dá) Arhgef3 腫瘤并接受抗 PD-1 治療的小鼠，其 Tem 和 Tcm 的頻率均高于僅接受抗 PD-1 治療的小鼠。這些發(fā)現(xiàn)表明，在 PD-1 阻斷期間，ARHGEF3 能夠增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫，并防止腫瘤復(fù)發(fā)。

ARHGEF3 使腫瘤對(duì) PD-1 抑制劑免疫療法重新敏感

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523895

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