顯著減少腫瘤負荷！華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院發(fā)文：有前景的胰腺癌治療靶點

近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Cancer-Associated Fibroblast-Derived Sphingosine-1-Phosphate Activates a MALL–SDC4 Axis to Facilitate Perineural Invasion in Pancreatic Cancer”的研究論文，本研究定義了一種促進神經(jīng)侵襲的基質(zhì) - 腫瘤信號軸。癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs），尤其是富含肌成纖維細胞的 CAF 群體，上調(diào)（SPHK1）并增加鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）的分泌，從而激活鞘氨醇 - 1 - 磷酸受體 3（S1PR3）/JNK/JUN 信號通路，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)癌細胞中的 MAL 樣蛋白（MALL）。這種 MALL - SDC4 程序使癌細胞對雪旺細胞衍生的多效生長因子敏感，從而增強定向神經(jīng)侵襲。通過在 CAF 中敲低 SPHK1、在癌細胞中進行 MALL 或 SDC4 的基因擾動，或在 KPC 小鼠中通過腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的 SPHK1 或 SDC4 敲低來破壞該軸，顯著降低了周圍神經(jīng)侵襲（PNI）和腫瘤負荷。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種由代謝物驅(qū)動的 MALL - SDC4 程序，將基質(zhì)代謝與神經(jīng)侵襲聯(lián)系起來，并為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）確定了有前景的治療靶點。

克服放射耐藥：破解腫瘤缺氧與DNA修復(fù)機制難題

01

放射治療（RT）是治療局部實體瘤的基石，50%至70%的癌癥患者在治療過程中會接受放射治療。然而，其中20%至50%的患者會出現(xiàn)放射耐藥，這是治療失敗的主要原因。在有氧的腫瘤細胞中，放射治療產(chǎn)生的活性氧（ROS）會導(dǎo)致 DNA 鏈斷裂和脂質(zhì)過氧化，從而直接導(dǎo)致細胞死亡，但治療后缺氧的腫瘤細胞往往仍會殘留。在這些缺氧的微環(huán)境中，輻射會刺激促生存因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的過度表達，從而促進放射耐藥。此外，強大的 DNA 修復(fù)機制使腫瘤細胞能夠從輻射引起的損傷中恢復(fù)過來。因此，減輕腫瘤缺氧和破壞 DNA 修復(fù)機制的策略對于克服放射耐藥至關(guān)重要。

SDC4-PTN介導(dǎo)的癌細胞-雪旺細胞相互作用增強神經(jīng)周圍浸潤

02

盡管 SDC4 作為 RhoA 信號通路的上游調(diào)節(jié)因子促進了癌細胞的變形蟲樣運動和神經(jīng)侵襲，但 SDC4 促進神經(jīng)侵襲的機制仍有待進一步闡明。在遷移實驗中，通過敲低癌細胞中的 SDC4，雪旺細胞增強癌細胞侵襲的能力顯著減弱，這表明 SDC4 至少部分通過促進癌細胞 - 雪旺細胞的通訊來促進癌細胞的神經(jīng)周圍侵襲。

研究人員假設(shè) SDC4 可能通過與雪旺細胞衍生的配體結(jié)合來促進癌細胞與雪旺細胞的相互作用。為了確定相關(guān)的雪旺細胞衍生配體，我們將人胰腺導(dǎo)管腺癌雪旺細胞中上調(diào)的 SDC4 配體、sNF96.2 雪旺細胞培養(yǎng)基中的分泌蛋白以及小鼠 KPC 雪旺細胞中上調(diào)的基因進行了交叉分析。

接下來，研究人員測試了 SDC4 - PTN 軸是否在功能上介導(dǎo)了這種相互作用。在雪旺細胞中敲低 PTN 顯著降低了其促進癌細胞侵襲的能力，而補充重組 PTN 則恢復(fù)了這種促侵襲活性。多重免疫熒光檢測為 SDC4 - PTN 軸提供了進一步的支持，顯示在神經(jīng)侵襲部位 SDC4 和 PTN 之間存在空間鄰近性。

這些發(fā)現(xiàn)共同支持了一種多細胞信號級聯(lián)反應(yīng)，其中癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）衍生的 S1P 激活 S1PR3/JNK/JUN 信號通路，從而上調(diào)癌細胞中的 MALL。MALL 通過促進 SDC4 的再循環(huán)并限制其溶酶體降解來增加其表面表達，從而增強 RhoA/p-MLC2 依賴的變形蟲樣運動以及癌細胞與雪旺細胞之間的通訊，促進神經(jīng)周圍侵襲。該模型闡明了腫瘤微環(huán)境中的代謝交互作用如何驅(qū)動胰腺癌特有的侵襲性神經(jīng)侵襲。

SDC4-PTN 介導(dǎo)的癌細胞-雪旺細胞相互作用增強神經(jīng)周圍浸潤

結(jié)論

03

綜上，通過將基質(zhì)代謝活動與神經(jīng)侵襲機械性地聯(lián)系起來，本研究為干預(yù)胰腺癌中的周圍神經(jīng)浸潤建立了一個新的范例。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75426

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