首次發(fā)現(xiàn)！曹雪濤團(tuán)隊最新PNAS

過度的先天免疫激活會導(dǎo)致炎癥失控以及多種炎癥性疾病。膜相關(guān) Toll 樣受體 4（TLR4）的正常 N-糖基化對于其向細(xì)胞膜的運(yùn)輸以及后續(xù)的先天激活至關(guān)重要，然而調(diào)節(jié)這一過程的機(jī)制仍不為人所知。

2026年3月18日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/南開大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊在PNAS在線發(fā)表題為“Calsyntenin-3 suppresses inflammation via inhibition of TLR N-glycosylation and membrane localization”的研究論文，該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn) calsyntenin-3（CLSTN3）是巨噬細(xì)胞中 TLR4 觸發(fā)的炎癥的有效抑制劑。

從機(jī)制上講，CLSTN3 與寡糖基轉(zhuǎn)移酶（OST）亞基 DDOST 結(jié)合，抑制其與催化亞基 STT3A 的相互作用，并阻礙 OST 復(fù)合物的組裝，從而減少 TLR4 的 N-糖基化和膜轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，CLSTN3 還抑制其他 TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和激活。此外，CLSTN3 的表達(dá)在多種炎癥性疾病中降低，并與膿毒癥中的細(xì)胞因子表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。總之，該研究結(jié)果表明，CLSTN3 通過抑制糖基化來控制膜相關(guān) TLR 的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制炎癥，為干預(yù)炎癥性疾病提供了一個靶點(diǎn)。

膜定位的先天免疫受體能夠識別病原體或損傷相關(guān)的分子模式，并啟動先天信號傳導(dǎo)，這對于宿主的防御和監(jiān)測至關(guān)重要。然而，這些受體的過度或失調(diào)激活會導(dǎo)致持續(xù)且未解決的炎癥，這與多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括炎癥性腸病（IBD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、阿爾茨海默病（AD）和敗血癥。針對先天信號通路的現(xiàn)有療法無法實(shí)現(xiàn)難治性炎癥性疾病的長期緩解或永久治愈。因此，迫切需要新的靶點(diǎn)和策略來預(yù)防慢性炎癥性疾病。

先天免疫傳感器的亞細(xì)胞定位與其功能密切相關(guān)。之前的研究強(qiáng)調(diào)了免疫受體轉(zhuǎn)運(yùn)在控制感染和炎癥中的重要作用，通過揭示內(nèi)皮選擇素的結(jié)合能夠促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中干擾素-γ（IFN-γ）受體 II 的膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的活性。通過 EFHD2 抑制 TNF 受體 I 的內(nèi)化能夠抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡，從而保護(hù)腸道免受炎癥的影響。Toll 樣受體 4（TLR4），作為先天免疫的主受體，已被證明是炎癥性疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。同樣，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移使 TLR4 能夠感知環(huán)境的變化，并啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和 IFN。然而，關(guān)于 TLR4 在細(xì)胞表面的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，值得進(jìn)一步探索。

文章模式圖（圖源自PNAS）

Calsyntenin-3（CLSTN3）是一種具有鈣離子結(jié)合能力的 I 型跨膜蛋白，包含兩個類似cadherin的結(jié)構(gòu)域，主要在細(xì)胞質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中表達(dá)。研究表明，CLSTN3 通過與后膜neurexins以鈣離子依賴的方式結(jié)合，介導(dǎo)興奮性和抑制性突觸的發(fā)育。值得注意的是，遺傳學(xué)和臨床研究表明，CLSTN3 可能與帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。同時，越來越多的證據(jù)表明，由先天免疫信號觸發(fā)的神經(jīng)炎癥正成為神經(jīng)退行性疾病的主要致病因素之一。然而，CLSTN3 在免疫系統(tǒng)中的作用尚未得到明確，其在各種膜性細(xì)胞器上的功能也尚不明確。因此，研究 CLSTN3 在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用是很有意義的。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選技術(shù)確定了 CLSTN3 是一種能抑制 TLR4 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的因子。在巨噬細(xì)胞中缺失 CLSTN3 會顯著促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和 I 型干擾素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥無法得到解決。CLSTN3 通過抑制 TLR4 的 N-糖基化來限制巨噬細(xì)胞表面 TLR4 的定位，從而有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了 CLSTN3 在抑制其他膜相關(guān) TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和信號傳導(dǎo)方面具有類似的作用。這些結(jié)果加深了對調(diào)控 TLR 功能定位的分子機(jī)制的理解，為膜相關(guān)先天傳感器在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用提供了見解。

參考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2528269123