武漢同濟(jì)醫(yī)院董慧等揭示交泰丸如何用小檗胺關(guān)掉大腦炎癥開關(guān)

糖尿病不只是血糖高，還常?！皞X”，很多糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)記憶力下降、注意力不集中，甚至發(fā)展為認(rèn)知障礙或癡呆?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，這背后和大腦里的慢性炎癥密切相關(guān)，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的免疫衛(wèi)士）被過(guò)度激活后，會(huì)釋放大量炎癥因子，損傷神經(jīng)元和突觸。

基于此，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院董慧等研究團(tuán)隊(duì)在Phytomedicine雜志發(fā)表了“Jiao-tai-wan and its effective component-coptisine alleviate cognitive impairment in db/db mice through the JAK2/STAT3 signaling pathway”揭示了交泰丸及其有效成分：小檗胺通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路改善db/db小鼠的認(rèn)知障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方交泰丸可顯著改善db/db糖尿病小鼠的糖脂代謝紊亂和認(rèn)知功能障礙：不僅降低血糖、胰島素抵抗及血脂水平，還減少海馬Aβ沉積，恢復(fù)突觸可塑性并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化與神經(jīng)炎癥。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選，鎖定其活性成分小檗胺；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小檗胺能有效抑制LPS誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。交泰丸與小檗胺均通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。該研究揭示了交泰丸防治糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機(jī)制，為中藥復(fù)方治療“糖-腦”共病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖一 交泰丸對(duì)db/db小鼠糖脂代謝紊亂的影響

研究發(fā)現(xiàn)，db/db糖尿病小鼠體重增長(zhǎng)更快、血糖更高、胰島素抵抗更嚴(yán)重，且血脂（甘油三酯、總膽固醇、LDL等）明顯升高。

而每天給予高劑量交泰丸（4.8 g/kg）治療8周后，小鼠體重增長(zhǎng)減緩，血糖和胰島素抵抗顯著改善，血脂水平也明顯回落。

這表明交泰丸能有效緩解db/db小鼠的糖脂代謝紊亂。

圖二 交泰丸對(duì)db/db小鼠認(rèn)知障礙的影響

治療8周后，行為學(xué)測(cè)試顯示：db/db模型組小鼠表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知和探索能力下降，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（VisuTrack，上海欣軟）中活動(dòng)減少、不動(dòng)時(shí)間增加；在新物體識(shí)別試驗(yàn)（）中難以區(qū)分新舊物體；在Morris水迷宮（VisuTrack，上海欣軟）訓(xùn)練中學(xué)習(xí)速度慢、逃避潛伏期長(zhǎng)且在目標(biāo)象限停留時(shí)間顯著縮短。而高劑量交泰丸治療組小鼠在各項(xiàng)測(cè)試中表現(xiàn)明顯改善：運(yùn)動(dòng)和探索行為恢復(fù)，新物體識(shí)別能力增強(qiáng)，水迷宮學(xué)習(xí)記憶能力接近正常水平。

結(jié)果表明，高劑量交泰丸可有效緩解db/db小鼠的糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙。

圖三 交泰丸對(duì)db/db小鼠外周炎癥和神經(jīng)炎癥的影響

2型糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙與外周及中樞的慢性炎癥密切相關(guān)，而小膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨顷P(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，db/db模型小鼠血清和海馬中促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）顯著升高，而高劑量交泰丸治療可有效降低其水平，表明交泰丸同時(shí)改善了外周和腦內(nèi)炎癥狀態(tài)。

進(jìn)一步通過(guò)免疫熒光和qPCR分析顯示：db/db小鼠海馬CA1、CA3和DG區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Iba1明顯增多，且呈現(xiàn)M1型促炎極化特征：iNOS1/iNOS2表達(dá)上調(diào)，抗炎標(biāo)志物Arg1下調(diào)；而交泰丸治療顯著抑制Iba1活化，并逆轉(zhuǎn)極化失衡，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變。

綜上，交泰丸通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥、調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2極化平衡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而緩解糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙。

圖四 交泰丸作用的推測(cè)分子機(jī)制

總結(jié)

研究結(jié)果表明，交泰丸對(duì)db/db小鼠的代謝紊亂和認(rèn)知障礙顯示出治療效果。分別在體內(nèi)和體外初步闡明了交泰丸及其成分小檗胺的作用機(jī)制。作者的研究結(jié)果將為中藥防治糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙提供新視角，并為交泰丸和小檗胺的臨床應(yīng)用提供依據(jù)和指導(dǎo)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155954

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