浙江大學團隊合作《Science》發(fā)現，開啟胚胎發(fā)育的關鍵鑰匙

合子基因組激活（ZGA）失敗會導致發(fā)育停滯，并給女性生育能力帶來臨床挑戰(zhàn)。

2026年1月22日，浙江大學醫(yī)學院梁洪青、張丹團隊，聯(lián)合同濟大學高紹榮院士以及浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院劉琬璐團隊在Science在線發(fā)表題為“Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development”的研究論文，該研究觀察到，在八細胞階段停止發(fā)育的人類胚胎中，內源性逆轉錄病毒 MLT2A1 的表達出現了特定的下調。抑制 MLT2A1 的表達會導致胚胎發(fā)育失敗以及 ZGA 基因表達的減少。

從機制上講，MLT2A1 會合成包含下游編碼序列和非編碼序列的嵌合轉錄本，主要包含異源逆轉錄轉座子序列。這些多樣化的融合序列擴大了 MLT2A1 RNA 對基因組的靶向范圍。然而，與異質核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結合的共享 MLT2A1 序列會招募 RNA 聚合酶 II，促進 ZGA 基因的全局轉錄以及 MLT2A1 子家族的自我擴增。因此，MLT2A1 嵌合 RNA 形成了一個相互關聯(lián)的網絡，協(xié)同作用以促進人類 ZGA 和早期胚胎發(fā)育。

在人類早期胚胎發(fā)育過程中，合子基因組激活（ZGA）是一個至關重要的環(huán)節(jié)，在此過程中胚胎會從自身的基因組啟動轉錄過程。這一過程需要對染色質結構和轉錄網絡進行全局性的重新連接。ZGA 失效通常會導致發(fā)育停滯，這是導致不孕和妊娠失敗的一個重要因素。盡管對哺乳動物 ZGA 模型的研究已經確定了對于 ZGA 網絡至關重要的蛋白質編碼基因，但人類 ZGA 失效和早期妊娠失敗的原因仍不清楚，這可能反映了顯著的物種特異性調控差異。

MLT2A1 在ZGA形成過程中會得到特異性上調，而其缺失則與人類體外受精胚胎在 8C 階段的發(fā)育停滯有關。在人類胚胎和 8C 類似細胞中降低 MLT2A1 RNA 的含量會阻礙ZGA形成基因的表達，并阻止發(fā)育進程。長讀長轉錄組分析顯示，大多數 MLT2A1 副本通過與下游序列融合產生了多種嵌合轉錄本，包括編碼序列和非編碼序列，其中尤為突出的是與其他逆轉錄轉座子亞家族融合。

文章模式圖（圖源自Science）

通過 RNA 純化進行的染色質分離表明，這些嵌合 RNA 的可變 3' 融合區(qū)域增加了 MLT2A1 的序列復雜性，從而擴大了其靶向基因組的能力。另一方面，RNA 拉下結合與質譜分析結合表明，這些嵌合 RNA 的保守 5' MLT2A1 區(qū)域與異質核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結合，招募 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促進轉錄。MLT2A1 嵌合 RNA 的這種雙重策略確保了對廣泛譜系的ZGA形成基因的全局誘導。此外，通過將整個 MLT2A1 子家族的敲除與單個拷貝的敲除進行比較，該研究發(fā)現 MLT2A1 子家族成員形成了一個自我擴增、正反饋的環(huán)路，從而相互激活?？傮w而言，這些嵌合 RNA 通過ZGA協(xié)調了強大的、決定性的轉變，這對于確保早期人類胚胎發(fā)育至關重要。

總之，該研究發(fā)現，源自 MLT2A1 的嵌合 RNA 是人類胚胎干細胞發(fā)育早期（ZGA）中協(xié)調全局轉錄激活的關鍵調節(jié)因子。MLT2A1 RNA 的獨特特征使其能夠形成一個廣泛的調控網絡，專門用于驅動定義 ZGA 的廣泛新生轉錄過程。此外，該研究結果表明，MLT2A1 RNA 有可能作為評估體外受精胚胎質量以及監(jiān)測 ZGA 正常進展的潛在替代指標。

浙江大學基礎醫(yī)學院博士畢業(yè)生向陽泉（現為浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院博后）、浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院錢羽力、基礎醫(yī)學院博士生李錚一、醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院王佳旭為文章的共同第一作者。這項工作獲得了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、以及浙江省科技廳“領雁”項目的支持。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257