Cell封面論文：常見維生素逆轉致命遺傳病，“營養基因組學”改寫絕癥結局

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

我們的健康由基因和環境的相互作用所塑造，而飲食在其中發揮著核心作用。在飲食因素中，維生素（vitamin）作為療法具有獨特的前景——它們價格低廉、安全，而且往往無需通過嚴格的監管審核。然而，我們對于每種維生素對哪些疾病有益缺乏系統的了解。

維生素發現的生物醫學時代始于 19 世紀末，當時Christiaan Eijkman觀察到喂食精米的雞出現了類似腳氣病的癱瘓癥狀，而恢復米糠后癥狀得以治愈。不久之后，Casimir Funk分離出了參與這一救治過程的活性化合物——硫胺素（也就是維生素 B1），并為這種必須的胺類物質創造了 vita-amine 這一術語，意味“生命的胺”，這一術語后來被簡化為vitamin（維生素）。在接下來的幾十年里，研究人員陸續發現了 13 種經典維生素，這帶來了十多個諾貝爾獎，并引發了營養生物學的革命。

早期的維生素研究基于嚴格的生物化學，但 20 世紀 50 年代之后維生素的普及，導致了其被廣泛且不加選擇地使用，這往往超前于對其作用機制的理解。然而，特定的遺傳疾病——比如那些影響維生素轉運或代謝的疾病——對補充治療仍極為敏感，例如使用維生素 B2 治療布朗-維亞萊托-拉爾綜合征，以及用維生素 B7 治療生物素酶缺乏癥。這些例子促使我們提出這樣一個問題：能否系統地識別出所有適合用單一維生素療法治療的遺傳疾病？

近日，Gladstone 研究所、加州大學舊金山分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究開發了一個營養基因組學（Nutrigenomics）框架，以系性識別可通過微量營養素調節來改善的單基因疾病。研究團隊在不同維生素 B2 和 B3 水平下進行的全基因組 CRISPR 篩選揭示了數十種可通過單個維生素挽救的候選疾病基因。其中，在維生素 B3 篩選中，NAD(P)HX 脫水酶（NAXD）排名最高，該酶的功能缺失會導致嚴重的神經發育疾病——NAXD 病。研究團隊進一步證實，低維生素 B3 飲食會加速該疾病的病理進程，而維生素 B3 補充劑則使小鼠模型的壽命延長了 40 多倍。這些發現確立了營養基因組學框架，并證明了精準維生素干預的治療潛力。

在這項研究中，研究團隊提出了一種新的營養基因組學框架，旨在系統性識別可采用維生素療法治療的遺傳疾病。他們利用這一框架證明了補充維生素 B3 可作為 NAXD 缺乏癥的治療方法。封面圖片描繪了一棵結出含有不同維生素果實的蘋果樹，其樹干呈 DNA 雙螺旋形狀，它象征著我們的基因與營養物質如何相互作用，從而影響生物體的健康。

原本滿心歡喜迎接新生命的父母，卻遭遇晴天霹靂——寶寶出現嚴重的腦萎縮、發育遲緩，甚至伴有奇怪的皮膚病變。醫生無奈地搖頭，給出殘酷的預后——由于缺乏有效的治療手段，孩子大概率撐不過幾個月，而這是真實發生在NAXD 病患者家庭中的慘劇。

NAXD 病是一種由 NAXD 基因突變引起的極其嚴重的遺傳疾病，該基因編碼 NAD(P)HX 脫水酶（NAXD），該基因的功能缺失突變會導致脫水酶失活，導致 NAD(P)HX 無法被轉化為功能正常的 NAD(P)H，該疾病通常在嬰兒期或兒童早期發病，表現出嚴重的進行性腦病、癲癇發作、發育倒退或停滯，特征性的皮膚損傷以及心臟病等。

而現在，國際頂尖學術期刊Cell上發表的一項研究，像一道曙光刺破了這片絕望的黑暗。該研究不僅破解了這種致命疾病的底層邏輯，更意外發現了一把“廉價且現成”的鑰匙，成功將 NAXD 病小鼠模型的壽命延長了 40 倍以上。

這一切的救星，竟然是我們再熟悉不過的營養素——維生素 B3。

逆向思維：在“維生素寶庫”里尋寶

面對成千上萬個可能引發疾病的基因突變，傳統的藥物研發往往像是在大海撈針。而在這項新研究中，研究團隊另辟蹊徑，提出了一個極具顛覆性的框架——“營養基因組學”（Nutrigenomics）。

他們的邏輯非常巧妙——既然很多遺傳病是因為基因突變導致人體無法利用某些營養素（例如維生素），那么反過來，直接用超高劑量的維生素去“淹沒”這些缺陷，能不能強行彌補？

為了驗證這個大膽的想法，研究團隊對維生素 B2 和維生素 B3 進行了全基因組范圍“海選”。結果令人驚喜：不僅一些已知的維生素響應疾病被成功撈出，還揪出了一個潛藏的“頭號大敵”——NAXD基因。在缺乏維生素 B3 的環境下，NAXD 基因的缺失對細胞是毀滅性的；但只要補充足夠維生素 B3，細胞就能奇跡般地重獲生機。

探秘微觀：被“堵塞”的細胞生產線

為了弄清究竟發生了什么，研究團隊構建了 NAXD 基因敲除小鼠模型。這些小鼠一出生就顯得病懨懨的，生長遲緩，并在幾天內迅速出現與人類 NAXD 病患者極度相似的腦部炎癥、細胞大面積死亡以及皮膚病變，最終夭折。

為什么會這樣？

這得從細胞內部的“后勤系統”說起。在我們的細胞中，維生素 B3主要以NAD+的形式存在，它是細胞產生能量的絕對主力。但在代謝過程中，NAD+ 偶爾會產生一種名為NADHX的有毒副產物。

正常情況下，NAXD 蛋白就像一位勤勞的“質檢員”，負責把這些有毒副產物清理干凈。但當 NAXD 基因突變，災難便接踵而至：

1、毒素堆積：有毒的 NADHX 在體內瘋狂累積，直接破壞細胞。

2、通貨緊縮：大量的維生素 B3 被鎖死在廢料中，導致細胞處于嚴重的 NAD+ 匱乏狀態。

3、生產線停擺：由于極度缺乏 NAD+，細胞里一條名為“絲氨酸合成”的關鍵生產線被迫停工，絲氨酸的枯竭，直接引發了神經細胞（特別是大腦內皮細胞）的大規模死亡。

簡而言之，NAXD 缺陷的細胞，其實是“餓”死的——它們不是真的缺乏營養，而是被困在了錯誤的代謝牢籠里。

見證奇跡：維生素帶來的“起死回生”

找到了真正的癥結，解法便水到渠成。既然是維生素 B3 代謝出了錯，那就用最直接的辦法：直接補充！

研究團隊發現，當母鼠食用缺乏維生素 B3 的飼料時，原本能存活幾天的患病小鼠，直接在母體子宮內就宣告死亡。而當研究團隊在患病小鼠出生的第一時間，通過腹腔注射超高劑量的維生素 B3 后，神奇的事情發生了——這些本該在短短幾天內夭折的小鼠，不僅腦部和皮膚的病變幾乎完全消失，其壽命更是驚人地延長了 40 多倍！它們變得和正常小鼠別無二致，活到了 50 天甚至更久。

這項研究的優雅之處，不僅在于它用極致的巧思破解了一個復雜的醫學難題，更在于它提供了一種“平價、安全且立即可用”的潛在療法。

目前，全球已有數十個關于 NAXD 基因突變的病例報道。雖然從動物實驗到臨床應用還有一段路要走，但基于維生素 B3 出色的已知安全性，這為飽受折磨的患者家庭點燃了前所未有的希望之火。

更重要的是，該研究提出的“營養基因組學”這套全新的篩選框架，就像一把打開寶庫的萬能鑰匙，展示了精準維生素干預的治療潛力。

科學的浪漫，莫過于此。它不僅是在試管和顯微鏡下追求真理，更是在絕望的廢墟上，為人類重新筑起生的橋梁。

論文鏈接：

https://www.cell.com/journal-name/fulltext/S0092-8674(26)00109-1