上海
文|菠蘿
（一）
如果有人問你：癌癥免疫治療，什么時間用效果最好？上午、下午還是晚上？你大概率會覺得這個問題很多余。藥都一樣的，幾點打有區別嗎？
還真有！尤其是過去三年，有好幾篇重要論文都提示，免疫治療效果和用藥時間密切相關。
就在最近，關于這個問題有了迄今為止規模最大的答案。
一個國際團隊在頂級醫學期刊上發表了一篇系統性分析，從7892篇文獻中層層篩選，最終納入29項研究、6129名晚期癌癥患者的數據，分析免疫治療效果和時間的關系。這是目前覆蓋面最全的此類研究。
結論很明確：上午或較早時段開始使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的患者，死亡風險比在下午或較晚時段的低了40%，進展風險低了38%。
簡單用人話說就是：同一個藥，早上開始打，比下午開始打看起來效果更好！
（二）
你肯定滿臉疑惑：這是什么道理？
目前看來是和晝夜節律有關。
免疫檢查點抑制劑，比如大家熟知的PD-1抑制劑，本質上是幫免疫細胞識別癌細胞，讓T細胞重新開始攻擊腫瘤。但有一個前提：T細胞得先能進到腫瘤里面才行。
2024年，頂尖期刊《細胞》發表了一篇重磅論文，第一次揭示T細胞往腫瘤里面鉆的能力，是有晝夜節律的。科學家在一天的不同時間給帶腫瘤的小鼠打PD-1抑制劑，效果天差地別：在高峰期給藥，腫瘤幾乎被清干凈了；在低谷期給藥，腫瘤基本不受影響。
這個高峰和低谷，每天都是循環波動的。科學家發現主要原因之一，是腫瘤血管上有些黏附分子專門負責給T細胞"開閘放行"，它們放行的程度不是恒定的，有時候很水，T細胞能大搖大擺走進去，有時候很嚴，幾乎誰都不讓過。就像商場的大門有時開，有時關。
不止進腫瘤的門有節律，T細胞自己的殺傷力也有節律，而且也是在一天之中有固定的起伏。
正因為這些原因，免疫治療的效果就會隨著時間波動，不同時候注射藥物，效果就可能不同。
（三）
當然，咱們最關心的不是老鼠，而是人。
動物研究得到的結論聽起來有道理，但臨床真是這樣嗎？
最能回答這個問題的，是來自中國，今年初剛發表在頂級醫學期刊《自然·醫學》上的一個叫LungTIME-C01的3期隨機對照臨床試驗。
210名剛診斷，適合免疫療法的晚期非小細胞肺癌患者，被隨機分成兩組，每組各105人。兩組用的藥物完全一樣：都是PD-1抑制劑聯合化療，每三周一次。唯一的區別是：一組是“早打組”，前四個周期的每次輸注都安排在下午3點之前開始；另一組是“晚打組”，輸注都在下午3點之后開始。
這個下午3點的分界線怎么來的呢？不是隨便定的，而是研究者事先做了很多分析，認為對無進展生存會影響最大的時間。
“早打組” vs “晚打組”，結果如何呢？
隨訪了兩年多后，兩組的差距大到讓研究者自己都驚呆了。無論是無進展生存時間，客觀緩解率，還是總生存時間，早打組都是碾壓式的優勢。
先說無進展生存，也就是從治療開始到腫瘤出現進展的時間。早打組是11.3個月，晚打組只有5.7個月，早打組的疾病進展的風險降低了60%！
一年無進展生存率更是超過腰斬的差距：早打組47.6%，晚打組只有19.0%。
客觀緩解率也呈現了同樣趨勢：早打組69.5%，晚打組56.2%。早打讓腫瘤顯著縮小的概率高出了一大截。
最后對比一下總生存時間，這才是最關鍵的金標準。早打組是28.0個月，而晚打組是16.8個月，早打組比晚打組的中位生存時間居然多出了11.2個月，將近一年！死亡風險降低了58%。
還是那個關鍵問題：為什么呢？早打和晚打到底有什么區別？
為了回答這個問題，研究團隊在治療過程中采集了患者的血液，監測了免疫細胞的變化。
結果非常有意思。在早打組患者體內， CD8陽性T細胞，也就是負責直接殺傷癌細胞的主力部隊數量在前面四個周期持續增加，而在晚打組，這一類細胞反而下降了。
不僅總量不一樣，更精細的分析發現，晚打組患者體內處于耗竭狀態的免疫T 細胞顯著增多，而早打組反而在減少。
把上面兩點翻譯成大白話就是：同樣的免疫藥，在不同的時間給，激發免疫系統效果截然不同。早打針，免疫系統越打越精神；晚打針，免疫系統越打越蔫。
另一個好消息是，安全性方面，兩組之間沒有什么差異。早打帶來了更好的效果，但沒有顯著增加副作用。
上面提到的LungTIME-C01是目前這個領域唯一的隨機對照3期試驗，但類似的趨勢已經在多個癌種中都觀察到了一致的規律。
開頭提到的最近這篇綜合分析論文指出，胃癌患者接受較早輸注，死亡風險降低了39%；腎細胞癌降低了40%；；膽道癌降低了 38%；黑色素瘤降低了 47%。最厲害的是小細胞肺癌，降低了整整63%，是所有癌種里效果最顯著的。
而且早打的獲益不限于某一種PD-1藥物：LungTIME-C01 里就用了進口的帕博利珠單抗，和國產的信迪利單抗，它們的結果幾乎完全一致。
所以這個規律不僅跨癌種，也跨藥廠。
（五）
還有一些很值得研究的地方。
比如，早打和晚打的"分界線"到底在哪里？
非小細胞肺癌LungTIME-C01對照研究用的固定時間，下午3點。但別的研究有點五花八門，有的用不同的固定時間，比如下午2點，有的和操作細節相關，比如在中午12:00前輸完至少80%。
但不管哪種定義，目前早打組幾乎全都一致勝出。
除了時間的定義，“早打一定更好”這個結論的普適性也還需要進一步驗證。
LungTIME-C01研究確實很有突破性，但它是單中心試驗，樣本量也只有210人，而且患者以吸煙男性為主。這個結果還需要多中心驗證，尤其要回答能不能推廣到女性，或者非吸煙人群。
至于其它研究，因為不是隨機對照，就存在選擇偏倚的可能。比如，身體狀態更好的患者碰巧更容易被安排在上午，雖然研究者用統計方法盡力去除這些差異，但依然無法完全排除影響。
總之，還是需要保持一定的謹慎態度。
（六）
這些研究結果很讓人興奮，看起來免疫治療的"時間"，是眼下最被低估、也最便宜的優化手段。不需要新藥審批，不需要增加醫保負擔，不需要病人多花錢。只是把輸注時間從下午挪到上午，就有可能顯著提高效果，這個性價比也太高了。
如果你或家人正在接受免疫治療，我覺得非常值得跟主治醫生聊一聊：看能不能盡量安排在上午用藥。當然，我理解醫院排期和個人情況會有影響，但至少應該提出這個問題，畢竟現在有了隨機對照3期研究結果做背書。
這個領域下一步需要多癌種的多中心隨機試驗，以及根據個人晝夜節律做個性化時間窗口的探索。這些研究已經在推進了。但在那一天到來之前，把輸液時間往前挪，這件事風險幾乎為零，何樂而不為呢？
免疫療法還有很多種，除了PD-1/PD-L1，還有CAR-T細胞療法、雙特異性抗體、溶瘤病毒、癌癥疫苗等，它們的效果也和使用時間有關嗎？非常值得研究。
感謝科學家們的好奇心，或許在不久的將來，"幾點打針"會跟"打什么藥"一樣，成為處方里面順理成章的一環。
致敬科學，致敬生命！
*本文旨在科普癌癥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1.Time-of-Day Immunotherapy Administration and Outcomes in Advanced Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Network Open, 2026; 9(5): e2610815.
2.Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell, 2024.
3.Huang Z, Yang N, et al. Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial (LungTIME-C01). Nature Medicine, 2026.
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