有效減輕腫瘤負荷！復旦大學附屬中山醫院：肝癌免疫治療新靶點

5月14日，復旦大學附屬中山醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Tumor-Infiltrating mregDCs Restrain Anti-Tumor Immunity in Early Relapse HCC”，本研究中，研究人員發現了一種樹突狀細胞亞群 DC3，在復發性腫瘤中表現出成熟樹突狀細胞的特征，富含免疫調節分子（mregDCs）。研究人員在體內小鼠模型中的結果表明，在富含 mregDC 的肝細胞癌（HCC）中，TNFR2 和 PD-L1 的雙重阻斷比抗 PD-L1 單藥治療更有效地降低腫瘤負荷。研究人員還發現 mregDCs 與 FCN1+單核細胞之間存在強烈的相互作用，FCN1+單核細胞是一種類似髓源性抑制細胞（MDSC）的細胞群。本研究揭示了復發性 HCC 中由 mregDC 介導的免疫抑制網絡，將 TNFR2 作為髓系細胞靶向的 HCC 免疫治療的潛在治療靶點。

肝細胞癌術后高復發：根治性手術面臨的嚴峻挑戰

01

肝細胞癌（HCC）是全球面臨的重大健康挑戰，目前是全球癌癥相關死亡的第三大原因。盡管包括肝切除術和肝移植在內的外科手術仍是潛在根治性治療的基石，但其治療潛力因術后五年內高達 70%的復發率而大打折扣。這一持續存在的臨床難題不僅使疾病管理變得復雜，還導致長期生存結果令人失望。

免疫療法的出現，尤其是免疫檢查點抑制劑，徹底改變了肝細胞癌（HCC）的治療模式。然而，目前的策略主要集中在調節 T 細胞介導的免疫上，僅在有限的患者群體中顯示出臨床療效。這些治療上的局限性凸顯了更全面地理解腫瘤免疫微環境以及探索下一代 HCC 免疫療法中替代免疫細胞靶點的迫切需求。

早期復發肝細胞癌腫瘤微環境中mregDC分布的空間圖譜分析

02

為了描繪腫瘤微環境（TME）中mregDC的空間分布，研究人員采用了GeoMx數字空間圖譜分析儀全轉錄組圖譜（DSP-WTA）分析。

研究人員通過計算每個CD11c富集AOI的轉錄組mregDC特征評分來量化mregDC的浸潤，將ROI分為mregDC高或mregDC低。RT來源的AOI與PT樣本相比，表現出升高的mregDC評分。這些發現從空間上驗證了之前的觀察結果，即DC3s在復發腫瘤中優先采取mregDC表型。

鑒于之前的報告指出PD-L1 LAMP3 DCs是典型的mregDCs，研究人員評估了它們的空間分布。與bulk RNA-seq數據一致，GSEA結果顯示RT與PT AOIs相比，PD-L1表達和PD-1檢查點通路顯著富集。免疫熒光驗證確認RTs中LAMP3 PD-L1 DCs的頻率更高，其密度升高與較短的總生存期和無復發生存期相關，提示其具有臨床相關性。

將研究發現擴展到肝細胞癌之外，研究人員將mregDC特征應用于TCGA泛癌數據。與之前的報告一致，mregDC在各種惡性腫瘤中均被檢測到。值得注意的是，通過對數秩檢驗和Cox回歸分析，高mregDC評分在大多數癌癥類型中均預示著更差的預后，這凸顯了它們在促進免疫抑制性腫瘤微環境中的保守作用。

綜合空間和轉錄組分析表明，復發性腫瘤是mregDC積累的特權生態位，這些細胞可能在此驅動免疫耐受。mregDC豐度與多種癌癥不良預后之間的關聯，使其成為腫瘤免疫中潛在的生物標志物和治療靶點。

通過 DSP 對 mregDCs 進行空間轉錄組分析

結論

03

總之，本研究為HCC復發中mregDC的生物學機制提供了基礎見解，并確定了TNF-TNFR2軸作為潛在的治療靶點。未來的研究應重點闡明mregDC介導的免疫抑制的詳細機制，探索與現有免疫療法的聯合策略，并在臨床環境中驗證這些發現，以推進HCC的精準免疫治療。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75695

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