突破性研究！原發性干燥綜合征患者腸道微生物組及其代謝產物多維度、多界面的全景式解析，揭示自身免疫病發病新機制

近日，一項發表于國際知名期刊《Cell Reports Medicine》的突破性研究，首次對原發性干燥綜合征（pSS）患者的腸道微生物組及其代謝產物進行了多維度、多界面的全景式解析。研究通過對561名受試者（包括206名pSS患者和355名非pSS對照）的腸道樣本進行宏基因組鳥槍法測序，并整合血清與糞便代謝組學分析，系統揭示了pSS患者腸道微生物（細菌、真菌、病毒）的全面失調狀態，以及它們與宿主免疫紊亂之間的潛在聯系，為這一復雜自身免疫疾病的診斷與治療提供了全新的見解和潛在的干預靶點。

圖形摘要

核心發現一：多界微生物聯合失調

研究發現，pSS患者的腸道微生態在細菌、真菌、病毒三個界面上均發生了顯著改變。

• 細菌層面：鑒定出49種差異顯著的細菌物種。其中，副血鏈球菌、唾液乳桿菌和小韋榮球菌等19種細菌在患者體內顯著富集，而普雷沃菌、普拉梭菌等30種潛在有益菌則顯著減少。

• 真菌層面：發現19種差異真菌物種。白色念珠菌、阿魯納洛克馬拉色菌和限制性馬拉色菌等主要富集于患者腸道。

• 病毒層面：檢測到高達1,323個病毒操作分類單元（vOTU）在患者與對照間存在顯著差異。富集于患者的病毒主要感染鏈球菌、大腸桿菌、克雷伯菌等條件致病菌。

研究進一步構建了多界微生物互作網絡，發現患者與健康人的網絡結構存在明顯差異，提示微生物群落間的穩態被打破，形成了pSS相關的特異性共生模式。

核心發現二：微生物組合展現卓越診斷潛力

研究團隊利用機器學習模型評估了這些微生物特征對pSS的診斷價值。結果令人振奮：單獨使用細菌、真菌或病毒特征構建的診斷模型已表現出良好性能。而將三者特征整合的“多界聯合模型”診斷效能最佳，交叉驗證AUC高達0.950。

為驗證其普適性，研究在一個地理上獨立的中國西部隊列（56名pSS患者，58名健康對照）中進行了驗證。盡管效能略有下降，但聯合模型的診斷性能依然穩健（AUC=0.742），且多種核心菌群（如韋榮球菌、唾液乳桿菌、念珠菌等）的變化趨勢在東西方隊列中保持一致，證明了這些微生物標志物的可靠性。

核心發現三：代謝重塑與毒力因子富集

功能與代謝組學分析揭示了患者腸道菌群的功能“重編程”和有害代謝物的積累。

• 功能變化：pSS患者的腸道微生物功能圖譜顯示，與芳香族化合物（如苯甲酸、甲苯）降解、毒力調控、抗菌素耐藥性相關的通路顯著增強。特別值得注意的是，與毒力相關的SaeS-SaeR雙組分調節系統在患者中富集。

• 代謝產物改變：患者血清中肌酐、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺、犬尿氨酸等促炎或具有毒性的代謝物水平升高。而在糞便中，具有抗炎作用的短鏈脂肪酸（丁酸、丙酸）和免疫調節代謝物吲哚顯著耗竭。網絡分析顯示，pSS中富集的細菌與有害代謝物呈正相關，與有益代謝物呈負相關，構成了一個有害的“微生物-代謝物”軸。

核心發現四：關鍵菌株攜帶“武器庫”，體外實驗證實促炎能力

研究對三種pSS中高度富集的關鍵細菌（副血鏈球菌、唾液乳桿菌、小韋榮球菌）進行了深入基因組分析，發現了它們可能驅動免疫異常的“武器庫”：

1、免疫原性：它們編碼了大量與人類蛋白質高度相似的B細胞和T細胞抗原表位，為“分子模擬”引發自身免疫反應提供了可能。

2、毒力因子：攜帶豐富的毒力相關基因，涉及粘附、定植、免疫逃逸和應激適應。

3、耐藥基因：普遍攜帶針對大環內酯類、四環素類、喹諾酮類等多種抗生素的耐藥基因。

體外功能驗證顯示，來自pSS患者的糞便菌群上清液能夠強烈刺激外周血單個核細胞（PBMC），使其產生高水平的TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IFN-γ等促炎因子。單獨用上述三種關鍵細菌或白色念珠菌刺激PBMC，也都能特異性誘導不同組合的促炎細胞因子釋放，直接證明了這些pSS富集微生物具有驅動免疫炎癥的能力。

核心發現五：臨床特征對菌群有特定影響

研究還觀察到患者臨床特征對菌群的具體影響：

• 用藥影響：與未用藥的pSS患者相比，接受藥物治療（如潑尼松、來氟米特等）的患者腸道菌群多樣性降低，部分特定菌種（如齒雙歧桿菌、韋榮氏菌等）的豐度發生改變，但整體群落結構未受根本性重塑。

• 間質性肺病（ILD）：在pSS患者中，是否合并ILD對腸道菌群整體結構影響不大，但鑒定出數個在合并ILD的患者中特異性改變的菌種，如富集的韋氏布勞特氏菌、屎腸球菌和表皮葡萄球菌，提示了ILD可能與特定菌群變化相關。

研究意義與未來展望

該研究首次通過大規模、多界面的系統分析，繪制了pSS患者腸道微生態失調的全景圖譜，不僅鑒定出具有高診斷價值的跨域微生物標志物組合，還從功能、代謝、基因組和體外實驗多個層面，深入闡釋了腸道菌群失調可能通過分子模擬、代謝物失衡、攜帶毒力因子并直接刺激免疫細胞等多重機制，參與pSS的免疫紊亂和疾病進展。這為未來開發基于微生物組的診斷工具、飲食干預或靶向特定菌群的微生態療法提供了堅實的科學依據和新的方向。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00194-1

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