中和抗體發(fā)生率高達(dá)80%：輝瑞首次公布p40/TL1A雙抗臨床結(jié)果

當(dāng)前大多數(shù)炎癥性腸病（IBD）患者無法通過現(xiàn)有單藥治療實(shí)現(xiàn)疾病控制，生物制劑在52周治療后的臨床和內(nèi)鏡緩解率僅為30-40%。

這其中靶向p40（IL-12/IL-23）的抗體Ustekinumab已獲批，基于控制適應(yīng)性免疫的Th1/Th17軸，已經(jīng)展現(xiàn)一定療效。而IBD領(lǐng)域的下一代潛力靶點(diǎn)，調(diào)控先天+適應(yīng)性免疫、黏膜修復(fù)和纖維化，兩者的聯(lián)合療法或雙抗成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。

這其中輝瑞和Telavant合作開發(fā)了全球首個(gè)p40/TL1A雙抗PF-07261271，2023年羅氏以72.5億美元收購Telavant公司，除了獲得TL1A單抗RVT-3101以外，還獲得了與輝瑞就 p40/TL1A 雙抗（RO7837195）進(jìn)行全球合作的選擇權(quán)。

目前該款產(chǎn)品已經(jīng)在既往常規(guī)和/或高級療法治療失敗的，中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎啟動一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)（NCT06979336）。同時(shí)在剛剛結(jié)束的DDW 2026（消化疾病周）會議上，輝瑞則首次公布了PF-07261271的臨床前和一期臨床結(jié)果。

PF-07261271采用1+1的全長非對稱結(jié)構(gòu)，重鏈采用"Knobs-into-holes"技術(shù)進(jìn)行構(gòu)建，輕鏈采用crossmAb技術(shù)防止錯(cuò)配，與p40和TL1A的親和力分別達(dá)到0.1nM和0.3nM級別。

PF-07261271對TL1A通路的抑制最強(qiáng)（亞納摩爾級別），對IL-12/IL-23抑制也在低納摩爾級別，顯示三重強(qiáng)效阻斷。

用IL-12、IL-15、IL-18和TL1A混合刺激T細(xì)胞，24小時(shí)后檢測IFN-γ抑制作用顯示，p40×TL1A雙特異性抗體對IFN-γ的抑制，顯著優(yōu)于單獨(dú)抗p40或抗TL1A，證明了雙重阻斷的協(xié)同效應(yīng)。

使用抗CD3/CD28、LPS和免疫復(fù)合物刺激全血，誘導(dǎo)內(nèi)源性IL-12和TL1A釋放，PF-07261271同樣對多個(gè)細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)最大抑制。

使用QSP模型預(yù)測的內(nèi)鏡評分分布，PF-07261271雙重阻斷在實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡評分0-1（緩解/接近緩解）的患者比例，顯著優(yōu)于任一單靶點(diǎn)治療。

基于臨床前的優(yōu)異表現(xiàn)，PF-07261271已經(jīng)在健康志愿者中完成一項(xiàng)I期研究（NCT05536440），總體安全且耐受性良好。

截止到報(bào)告期，35位受試者招募參加臨床。安全性方面，所有不良事件均為輕度或中度，未報(bào)告嚴(yán)重或致命性不良事件。所有報(bào)告的注射部位反應(yīng)均為輕度，且無需治療即可在一天內(nèi)消退。

但是值得注意的是，所有患者中均出現(xiàn)了ADA效應(yīng)，同時(shí)中和抗體發(fā)生率高達(dá)80%以上，但未觀察到具有臨床意義的免疫不良反應(yīng)。

然而ADA始終是TNFα和TL1A靶點(diǎn)上的雙抗開發(fā)的難題，強(qiáng)生，艾伯維、安進(jìn)、阿斯利康、輝瑞和羅氏等多個(gè)公司的相關(guān)雙抗，均因?yàn)锳DA過高而停止研發(fā)。

以安進(jìn)的TNF-α/TL1A雙特異性抗體AMG 966為例，在針對健康志愿者的首次人體臨床研究中，盡管在T細(xì)胞檢測中觀察到的T細(xì)胞表位較少，但AMG 966 在54名受試者中的53名（98.1%）體內(nèi)引發(fā)了抗藥物抗體（ADA）。這些ADA具有中和作用，并能夠結(jié)合AMG 966的所有結(jié)構(gòu)域。ADA的產(chǎn)生與藥物暴露量的下降相關(guān)。

體外研究表明，在特定的藥物與靶標(biāo)比例下，AMG 966與TNFα和TL1A形成大型免疫復(fù)合物，部分恢復(fù)了去糖基化Fc結(jié)構(gòu)域與FcγRIa和FcγRIIa的結(jié)合能力，從而導(dǎo)致ADA的形成，這也成為此類游離態(tài)多聚抗原靶點(diǎn)抗體開發(fā)的重大挑戰(zhàn)。

藥物動力學(xué)結(jié)果顯示，PF-07261271在75 mg 皮下注射及以上劑量，觀察到對IL-12/IL-23和TL1A通路的近完全抑制，這支持了75 mg作為潛在的有效劑量下限，同時(shí)PD效應(yīng)持續(xù)時(shí)間與PK半衰期一致，支持每4周給藥。

藥代動力學(xué)方面結(jié)果顯示，PF-07261271半衰期約2-3周，與典型IgG1抗體一致，支持每4周（Q4W）或每8周（Q8W）的給藥方案，線性PK特征提示靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）在測試劑量范圍內(nèi)不顯著。

作為全球首款p40/TL1A雙抗基于以上結(jié)果，為PF-07261271正在進(jìn)行的IIb期UC試驗(yàn)（NCT06979336）提供了堅(jiān)實(shí)的劑量選擇和安全性基礎(chǔ)。如果IIb期在內(nèi)鏡緩解率上驗(yàn)證QSP模型的預(yù)測，PF-07261271有望成為IBD治療領(lǐng)域的新一代雙特異性抗體標(biāo)桿，但ADA的高發(fā)生率則仍然成為PF-07261271邁過生死關(guān)的首要挑戰(zhàn)，值得關(guān)注。

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