突圍癌癥之王

來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

近日，FDA批準RMC-6236(Daraxonrasib)在其擴大使用計劃下投入使用(EAP)，用于KRAS突變胰腺癌的治療。該計劃又稱"同情用藥"機制，允許病情嚴重或處于終末期的患者在臨床試驗之外接受研究性療法，即在藥物正式獲批前，患者可通過主治醫生申請獲得藥物的使用。FDA這一綠燈反映出胰腺癌存在巨大未被滿足的臨床需求，Daraxonrasib有望給胰腺癌患者帶來希望之光。

（一）癌癥之王胰腺癌

胰腺癌是一種起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤。絕大多數胰腺癌開始于胰腺中的外分泌細胞的生長失控，胰腺的外分泌惡性腫瘤主要是來源于胰腺導管上皮的腺癌,大約占到胰腺癌的90%以上。

胰腺癌惡性程度高，因胰腺深藏于腹腔內部，起病隱匿，早期癥狀不典型。臨床上，胰腺癌的早期發現率僅為5~7%，是所有癌癥中最低的一種。根據2025CSCO胰腺癌診療指南，超過80%的胰腺癌患者在確診時已處于局部晚期或轉移性階段，錯過了最佳的手術時機。晚期胰腺癌患者選擇雙藥或三藥的方案進行治療，國內外均推薦首選吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇方案，但目前一線標準療法的ORR約23%-43%，中位OS僅8-11個月，仍存在巨大未滿足的臨床需求。

近年來，基因學分子學檢測技術的進步在胰腺癌發病機制、分子分型和藥效等方面的研究中發揮了重要作用。基于生物學標志物的靶向治療、免疫治療在胰腺癌臨床應用初現曙光。然而，晚期胰腺癌可干預靶點比較局限。例如，2017年美國批準了曲美替尼聯合達拉非尼用于BRAF V600E突變陽性胰腺癌的治療，但BRAF V600E在胰腺癌的突變率僅2.2%，患者人數較少。而BRCA1/2、NTRK融合的胰腺癌突變率則更低，分別為1.3%和0.3%。

盡管目前已獲批上市的靶點在胰腺癌中突變率有限，但一批潛力靶點正陸續嶄露頭角，包括RAS、Claudin18.2、TF等。

（二）RAS：冉冉升起的潛力靶點

?RAS家族?是一類關鍵的信號轉導蛋白，屬于小GTP酶超家族，在細胞增殖、分化和存活等過程中發揮核心“分子開關”作用。RAS家族包括三個高度同源的成員，分別是KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS占比最高，約占所有RAS突變的85%。

在胰腺癌中，KRAS突變率高達90%，因此成為胰腺癌重要的治療靶點。盡管目前已有KRAS G12C抑制劑用于胰腺癌的治療，但由于KRAS G12C突變僅發生于大約1%~2%的胰腺癌中，因此能從該靶向治療中受益的患者數量十分有限。而KRAS G12D在胰腺癌中的突變率高達30%-50%，在中國人群中發生率更高，因此成為胰腺癌靶向治療領域亟待攻克的核心靶點。目前，最值得關注的KRAS靶向藥物包括RMC-6236（RAS抑制劑）和RMC-9805（KRAS G12D抑制劑），均來自Revolution Medicines。

（1）RMC-6236（Daraxonrasib）是一種在研的口服RAS（ON）多選擇性非共價抑制劑，可通過抑制野生型和突變型RAS（ON）蛋白與其下游效應分子的相互作用，從而抑制RAS信號通路。RMC-6236目前處于臨床Ⅲ期，2026年4月，Revolution Medicines公布了RMC-6236用于2L胰腺癌的Ⅲ期RASolute302試驗結果，與標準化療相比，每日口服一次Daraxonrasib，將中位總生存期由6.7個月提升至13.2個月，死亡風險降低60%。

圖：RMC-6236用于2L治療胰腺癌的Ⅲ期數據

數據來源：Revolution Medicines宣傳資料

除了2L治療胰腺癌外，RMC-6236在1L胰腺癌適應癥展現出了更有價值的治療潛力。RMC-6236單藥1L治療胰腺癌的ORR達47%，6個月PFS率為71%，6個月OS率為83%。RMC-6236聯合吉西他濱和白蛋白紫杉醇（GnP）1L治療胰腺癌的ORR達58%，6個月PFS率為84%，6個月OS率為90%。

圖：RMC-6236用于1L治療胰腺癌的臨床數據

數據來源：Revolution Medicines宣傳資料

（2）RMC-9805（Zoldonrasib）是一種在研的口服KRAS G12D選擇性抑制劑，RMC-9805通過共價結合的方式鎖定KRAS G12D蛋白的G12位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖和存活信號通路（如MAPK/ERK通路）。

RMC-9805治療胰腺癌的Ⅰ/Ⅰb期RMC-9805-001臨床研究，納入40名KRAS G12D突變、且既往接受過標準治療的胰腺癌患者。結果顯示，客觀緩解率（ORR）達到30%（n = 12）。疾病控制率（DCR）達80%。

圖：RMC-9805 Ⅰ/Ⅰb研究結果

數據來源：Revolution Medicines宣傳資料

（三）Claudin 18.2：胃癌和胰腺癌潛力靶點

Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，參與集體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節，共同構成了細胞旁屏障。Claudin 18.2在正常組織中的表達水平較低，但在胃癌、胰腺癌、食管癌和肺癌等多種實體腫瘤中，尤其是胃癌（約60%至80%的病例）和胰腺癌（約50%的病例）中，Claudin 18.2呈現出高表達或過表達現象。鑒于Claudin18.2與胰腺癌關系密切，多個企業正在就Claudin18.2 治療胰腺癌展開研究。

（1）IBI343（Claudin18.2 ADC）和IBI389（CLDN18.2/CD3）是信達生物旗下兩款靶向Claudin 18.2的產品，其中IBI343已授權武田。

針對IBI343，在2025ASCO上，44名先前中位接受過2線治療的CLDN18.2陽性的胰腺癌患者接受6mg/kg IBI343治療，41.4%患者出現了3級或更高級別的TRAEs，在接受6mg/kg且CLDN18.2表達≥60%的44名可評估的PDAC患者中，ORR為22.7%，mPFS為5.4m，mOS為9.1m。

圖：IBI343 治療胰腺癌Ⅰ期研究結果

數據來源：2025 ASCO

針對IBI389，在2024年ASCO上，72名先前接受過1線治療的CLDN18.2陽性的胰腺癌患者接受600ug/kg IBI389治療，其中55.6%的患者先前接受過2線治療，69.4%患者出現了3級或以上的TRAEs。在45名可評估療效的患者中，針對CLDN 18.2表達≥10%的27名患者，ORR達29.6%，DCR達70.4%；針對CLDN 18.2表達≥40%的18名患者，ORR達38.9%，DCR為66.7%；。

圖：IBI389 治療胰腺癌Ⅰ期研究結果

數據來源：2024 ASCO

（2）康諾亞/樂普生物旗下的CMG901 是一種 Claudin 18.2 靶向抗體偶聯藥物，由一個以 Claudin 18.2 為靶點的人源化單克隆抗體(CM311)、一個可裂解連接符和一種有效的細胞毒性載荷（MMAE，一種微管蛋白聚合抑制劑）組成，目前處于臨床Ⅲ期。

CMG901目前正在開發的適應癥包括胃癌和胰腺癌。2023年，康諾亞/樂普生物將CMG901授權阿斯利康，獲得6300萬美元的首付款和最高11.25億美元的里程碑費用。2026年3月，康諾亞/樂普生物收到阿斯利康支付的4500萬美元里程碑付款，觸發的條件為CMG901啟動一項聯合卡培他濱聯合或不聯合Rilvegostomig一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的晚期/轉移性胃癌、胃食管結合部癌或食管腺癌的多中心、隨機對照、III期臨床研究（CLARITY-Gastric 02），并完成了首例受試者給藥。

（三）TF：MRG004A已進入臨床Ⅲ期

組織因子（TF）是止血所必需的跨膜糖蛋白，隨著腫瘤分子分型研究的不斷深入，研究發現組織因子（TF）在多種癌癥中的表達顯著上升，特別是在胰腺癌中，且與不良預后和轉移緊密相關。

MRG004A是樂普生物旗下一款TF ADC 藥物，通過Glyco Connect? 定點偶聯及Hydra Space?極性間隔技術連接TF靶向單抗與高效抗微管劑 MMAE。2025年8月，MRG004A啟動III期臨床。

在2025ESMO上，樂普生物披露了MRG004A治療胰腺癌的Ⅰ期數據，39名先前接受過1線治療的胰腺癌患者接受MRG004A的治療，3級及以上TRAE為38.5%。療效方面，針對10名先前接受過1線治療的患者，ORR為40%，mPFS為5.8m，mOS為13.2m；針對27名先前接受過2線治療的患者，ORR為18.5%，mPFS為2.7m，mOS為5.8m。

圖：MRG004A治療胰腺癌Ⅰ期療效數據

數據來源：2025ESMO

（四）小結

胰腺癌被稱為癌癥之王，源于其惡性程度高，起病隱匿，且早期癥狀不典型，臨床存在迫切的治療需求。RAS、Claudin18.2和TF 等靶點有望突圍癌癥之王，就RAS靶點，RMC-6236已在三期臨床研究中證實其OS的顯著性，相較化療死亡風險降低60%；Claudin 18.2藥物布局企業較多，其中信達生物的IBI343和康諾亞/樂普生物的CMG901均成功授權，期待未來武田和阿斯利康海外的持續突破；樂普生物的MRG004A是TF ADC領域的佼佼者，2L治療胰腺癌mOS高達13.2m，已于2025年進入臨床Ⅲ期。期待這些重磅藥物未來攻克癌癥之王。