緩解肝脂肪變性！南京大學(xué)/安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作發(fā)文：預(yù)防脂肪性肝病有前景的靶點(diǎn)

近日，南京大學(xué)/安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Gut Mycobiota-Associated Tryptophan Catabolites Protect Against Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease”，本研究證明了（CARD9）的缺乏，一種微生物群識(shí)別受體的銜接蛋白，以腸道真菌依賴的方式加劇了高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病（MASLD）。CARD9 缺乏減少了釀酒酵母（S. cerevisiae）的豐度，而釀酒酵母是一種可緩解 MASLD 進(jìn)展的益生菌。釀酒酵母通過 Toll 樣受體 1（TLR1）顯著增加了腸道中（5-HIAA）的豐度，從而減輕了小鼠體重，并通過“腸-肝”軸緩解了 MASLD 表型。特別是，5-HIAA 直接與芳烴受體（AhR）結(jié)合并刺激其核轉(zhuǎn)位，隨后通過（CPT1A）和（ACOX1）的轉(zhuǎn)錄激活誘導(dǎo)脂肪酸氧化。MASLD 患者表現(xiàn)出 S. cerevisiae 和 5-HIAA 水平降低，而 S. cerevisiae 能有效減輕 MASLD 患者的肝脂肪變性并改善其葡萄糖穩(wěn)態(tài)。總之，本研究發(fā)現(xiàn)了一條新的真菌 - S. cerevisiae 通路。釀酒酵母可刺激腸道 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的生成，并表明釀酒酵母和 5-HIAA 可能會(huì)減緩非酒精性脂肪性肝病（MASLD）的進(jìn)展，這表明依賴真菌群的腸肝軸是預(yù)防非酒精性脂肪性肝病的一個(gè)有前景的目標(biāo)。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）：特征、誘因及研究意義

01

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）被認(rèn)為是一種代謝綜合征，在肥胖和 2 型糖尿病患者中極為常見。其特征為脂肪變性，表現(xiàn)為超過 5%的肝細(xì)胞中甘油三酯（TG）蓄積，且在無酒精攝入的情況下發(fā)生。遺傳因素、代謝因素以及腸道菌群失調(diào)在 MASLD 的發(fā)展中起著重要作用。因此，闡明 MASLD 的發(fā)病機(jī)制可為臨床治療提供理論依據(jù)。

釀酒酵母補(bǔ)充劑可有效改善 MASLD 患者的肝脂肪變性

02

為了在臨床中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，研究人員首先從 MASLD 患者那里收集糞便進(jìn)行 ITS 測(cè)序。主成分分析（PCA）表明，健康個(gè)體和 MASLD 患者的真菌群落存在顯著差異。為了探究腸道真菌群落組成的變化，研究人員評(píng)估了不同組中主要分類群的相對(duì)比例。在屬水平上，MASLD 患者中酵母屬（Saccharomyces）有所減少。在種水平上，MASLD 患者中釀酒酵母（S. cerevisiae）顯著減少，糞便中釀酒酵母的檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究人員還測(cè)量了血清和肝臟中的 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）水平，發(fā)現(xiàn)與健康個(gè)體相比，MASLD 患者中該水平降低。此外，相關(guān)性分析表明，肝臟中 5-HIAA 的含量與血漿甘油三酯（TG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽固醇（TC）水平以及 MASLD 活動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。另外，研究人員開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，以探究釀酒酵母對(duì)非酒精性脂肪性肝病（MASLD）患者的療效。與安慰劑治療相比，接受 8 周釀酒酵母治療的 MASLD 患者血清 FBG、TC、LDL、ALT 和 AST 水平降低，體重也呈下降趨勢(shì)。與這一結(jié)果一致的是，通過超聲衰減分析（USAT）和磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）觀察到，釀酒酵母治療后肝臟脂肪含量減少。總之，結(jié)果表明腸道真菌釀酒酵母通過刺激腸道（5-HIAA）的生成來減輕 MASLD 的進(jìn)展，其機(jī)制在于增強(qiáng)脂肪酸氧化，這表明依賴真菌群的腸肝軸是預(yù)防 MASLD 的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。

釀酒酵母補(bǔ)充劑有效改善了非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪變性

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了共生真菌群通過“腸 - 肝軸”對(duì)非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展的調(diào)節(jié)作用，并初步表明釀酒酵母和色氨酸代謝途徑的分解代謝產(chǎn)物 5 - HIAA可作為恢復(fù)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的新療法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514830

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