Cell重磅研究！工程益生菌重塑腸-肝-腦軸，開(kāi)啟肝性腦病精準(zhǔn)治療新篇章

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《Cell》的最新研究，為肝性腦病（HE）這一困擾全球眾多肝病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥帶來(lái)了全新的治療曙光。來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)隊(duì)，成功利用合成生物學(xué)工具，將常見(jiàn)的腸道共生菌——植物乳桿菌，改造為高效的“代謝調(diào)節(jié)器”。這兩種工程菌株能夠精準(zhǔn)靶向肝性腦病核心病理機(jī)制，在動(dòng)物模型中顯著降低血液與大腦中的氨水平，改善神經(jīng)行為異常，且不破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，療效甚至超越現(xiàn)有臨床一線藥物，這標(biāo)志著活體生物療法在治療復(fù)雜代謝-神經(jīng)疾病領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。

圖形摘要

研究背景：當(dāng)前治療困境與全新策略

肝性腦病是肝硬化的常見(jiàn)終末期并發(fā)癥，患者因肝臟解毒功能衰竭，導(dǎo)致血液中氨等毒性物質(zhì)累積，穿越血腦屏障引發(fā)神經(jīng)認(rèn)知障礙甚至昏迷。目前臨床標(biāo)準(zhǔn)療法為乳果糖和非吸收性抗生素利福昔明，它們主要通過(guò)降低腸道細(xì)菌產(chǎn)氨來(lái)起效。然而，這些療法存在腹瀉、電解質(zhì)紊亂、誘導(dǎo)抗生素耐藥及無(wú)法恢復(fù)支鏈氨基酸（BCAA）與谷氨酰胺平衡等局限。

研究團(tuán)隊(duì)敏銳地指出，肝性腦病的核心是一個(gè)涉及氨、BCAA和谷氨酰胺三種關(guān)鍵代謝物的惡性循環(huán)。現(xiàn)有療法僅針對(duì)單一環(huán)節(jié)。研究團(tuán)隊(duì)提出了一種整合性策略：開(kāi)發(fā)能夠同時(shí)消耗氨、生產(chǎn)BCAA、并代謝谷氨酰胺的工程共生菌，從多通路協(xié)同糾正代謝失衡。

研究設(shè)計(jì)：基因工程改造菌株

研究團(tuán)隊(duì)選擇安全性高、遺傳背景清晰的植物乳桿菌WCFS1作為底盤菌，進(jìn)行了精密的基因工程改造：

• Lp-NH3菌株：研究人員構(gòu)建了一條全新的合成代謝通路，使該菌能夠直接利用環(huán)境中的氨作為氮源，將其與丙酮酸結(jié)合，高效合成并分泌支鏈氨基酸。為此，他們不僅引入了外源基因，還敲除了細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性代謝路徑，并優(yōu)化了關(guān)鍵酶的表達(dá)水平，最終成功打造出“氨消耗-BCAA生產(chǎn)”的微生物工廠。

• Lp-Q菌株：該菌株通過(guò)基因編輯，增強(qiáng)了其天然代謝谷氨酰胺的能力。研究人員過(guò)表達(dá)了特定的谷氨酰胺利用酶，并引入了一個(gè)“代謝下沉”模塊，以解除谷氨酰胺代謝產(chǎn)物可能帶來(lái)的反饋抑制，從而持續(xù)高效地消耗L-谷氨酰胺，從源頭減少其水解生成新氨的可能性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：多重效果驚人

在兩種臨床前肝性腦病小鼠模型（高氨飲食誘導(dǎo)模型和膽管結(jié)扎模型）中，口服這兩種工程菌株（單獨(dú)或聯(lián)合）展現(xiàn)了令人鼓舞的療效：

• 強(qiáng)效降氨：工程菌株，特別是Lp-NH3及其與Lp-Q的聯(lián)合使用，能夠?qū)⒀灏彼浇档透哌_(dá)10倍，效果優(yōu)于利福昔明。

• 恢復(fù)代謝平衡：Lp-NH3治療顯著提升了血清和大腦中的BCAA水平；Lp-Q則有效降低了血清谷氨酰胺。聯(lián)合療法能同時(shí)優(yōu)化這三種關(guān)鍵代謝物的水平。

• 改善神經(jīng)行為：行為學(xué)測(cè)試表明，接受工程菌株治療的小鼠，其焦慮樣行為得到顯著改善。在膽管結(jié)扎模型中，Lp-NH3+Q聯(lián)合療法表現(xiàn)出最佳的神經(jīng)行為恢復(fù)效果。

• 重塑大腦轉(zhuǎn)錄組：對(duì)大腦組織的RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，工程菌株治療能部分逆轉(zhuǎn)疾病導(dǎo)致的基因表達(dá)紊亂，特別是與G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)、單胺能神經(jīng)元功能相關(guān)的通路得到恢復(fù)，神經(jīng)炎癥相關(guān)基因表達(dá)下降，這從分子層面解釋了行為改善的機(jī)制。

• 保護(hù)腸道微生態(tài)：與廣譜抗生素利福昔明顯著降低腸道菌群多樣性和豐度不同，工程植物乳桿菌治療基本保留了宿主原有的腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性，這對(duì)長(zhǎng)期治療的安全性至關(guān)重要。

• 良好的安全性：長(zhǎng)期給藥研究表明，工程菌株耐受性良好，停藥后72小時(shí)內(nèi)即從腸道中被快速清除，未發(fā)生致病性傳播或引發(fā)系統(tǒng)性炎癥。

研究意義與未來(lái)展望

研究表明，可以對(duì)共生細(xì)菌進(jìn)行編程，使其在腸道內(nèi)執(zhí)行復(fù)雜的多靶點(diǎn)代謝任務(wù)。這為干預(yù)腸-肝-腦軸相關(guān)的復(fù)雜疾病提供了一個(gè)模塊化、可編程的治療平臺(tái)。該研究不僅為肝性腦病提供了一種極具潛力的新型療法，其“多代謝物同步調(diào)節(jié)”的策略，也為其他與腸道微生物代謝失調(diào)相關(guān)的疾病帶來(lái)了新的治療思路。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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