腫瘤生長抑制率達96.5%！吉林大學中日聯誼醫院等單位合作發文：安全、精準且具有轉化潛力的癌癥治療策略

近日，吉林大學中日聯誼醫院/山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“A Radioresistant-Tumor-Targeted Nanoparticle for X-Ray-Controlled Nitric Oxide Release to Potentiate Radiotherapy”，本研究確定 BNN6 是一種獨特的放射敏感型一氧化氮供體，并將其負載到葡萄糖調節蛋白 78（GRP78）靶向納米載體中，從而獲得 PBTN，利用放射耐藥性癌癥中 GRP78 的過表達實現選擇性聚集。在受到輻射時，BNN6 經歷單電子還原，在受輻射區域內釋放一氧化氮。一氧化氮與輻射誘導的活性氧結合形成過氧亞硝酸鹽，導致腫瘤 DNA 斷裂，同時抑制 DNA 修復。在 CT26 腫瘤荷瘤小鼠中，放療聯合 PBTN 和抗 PDL1 抗體治療后 40 天，腫瘤生長抑制率達到 96.5%，存活率達到 80%。這種腫瘤靶向、輻射觸發的一氧化氮納米發生器因此提供了一種安全、精準且可轉化的策略來克服放射耐藥性。

放射耐藥性：低氧與DNA修復機制是關鍵挑戰

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放射治療（RT）是治療局部實體瘤的基石，約 50% 至 70% 的癌癥患者在治療過程中會接受放射治療。然而，其中 20% 至 50% 的患者會產生放射耐藥性，這是治療失敗的主要原因。在有氧腫瘤細胞中，放射治療產生的活性氧（ROS）會誘導 DNA 鏈斷裂和脂質過氧化，從而直接導致細胞死亡，但治療后低氧腫瘤細胞往往仍會殘留。在這些低氧微環境中，輻射會刺激促存活因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的過度表達，從而促進放射耐藥性。此外，強大的 DNA 修復機制使腫瘤細胞能夠從輻射引起的損傷中恢復過來。因此，減輕腫瘤低氧狀態和破壞 DNA 修復機制對于克服放射耐藥性至關重要。

體內抗腫瘤效果評估

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由于 PBTN 在體外表現出色，因此對其在 BALB/c 小鼠體內的抗腫瘤效果進行了研究。研究人員通過皮下注射 CT26 細胞建立荷瘤小鼠模型。將腫瘤細胞注射到小鼠右腹股溝處。當腫瘤體積約為 100 立方毫米時，將小鼠隨機分為 8 組（PBS 組、RT 組、RT+BNN6 組、RT+PBN 組、RT+PBN+αPDL1 組、PBTN 組、RT+PBTN 組和 RT+PBTN+αPDL1 組），并在給藥前 4 小時接受 0.5Gy X 射線照射以誘導放射耐藥。然后在給藥 2 小時后，小鼠接受 RT（2.0Gy）。每隔一天記錄腫瘤體積和體重，直至所有治療結束。在 RT+PBTN+αPDL1 組中腫瘤生長受到最有效的抑制，腫瘤抑制率達到 96.5%。同時，還進行了一項平行的長期生存研究，對小鼠進行 60 天的監測，期間不進行處死（當腫瘤體積超過 1500 立方毫米時處死小鼠）。小鼠的生存期顯著延長。與 PBS 組相比，αPDL1 組中有超過 80%的小鼠額外存活了 40 天。

然而，PBTN 組的腫瘤切片染色圖像顯示腫瘤組織有明顯的損傷，這證實了這種腫瘤特異性的一氧化氮平臺具有良好的生物安全性，并能有效抑制腫瘤。

PBTN 增強了放療的遠位效應

結論

03

綜上，GRP78 靶向、輻射觸發的一氧化氮納米發生器 PBTN 代表了一種安全、精準且高度可轉化的策略，能夠同時解決放射耐藥的關鍵問題：缺氧、DNA 修復和免疫抑制。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518233

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