上海
在細胞內部，一個名為內質網（ER）的精密工廠負責生產并正確折疊生命活動所必需的蛋白質。然而，當各種內外因素導致這座工廠功能紊亂、錯誤蛋白堆積時，細胞便會陷入一種名為“內質網應激”的危機狀態。長期以來，科學家們認為這只是細胞的內部問題。近日，中南大學湘雅醫院程全、南方醫科大學珠江醫院羅鵬、湖南航天醫院夏志偉團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表綜述文章：系統性地揭示內質網應激遠非簡單的細胞事件，而是貫穿癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病和自身免疫病等五大類重大疾病發生發展的“共同樞紐”。靶向這一細胞應激反應，已成為極具前景的全新治療策略。
內質網應激相關研究時間線
從細胞警報到疾病推手：理解內質網應激的雙刃劍效應
內質網應激反應的原因與未折疊蛋白反應的觸發過程
內質網是細胞內合成、折疊蛋白質以及儲存鈣離子的關鍵細胞器。當細胞遭遇缺氧、營養匱乏、毒素攻擊或自身基因缺陷時，內質網功能受損，大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質在其中堆積，從而觸發“內質網應激”。為應對危機，細胞會迅速啟動一個名為“未折疊蛋白反應”（UPR）的自我保護程序。UPR主要通過IRE1、ATF6和PERK三條核心信號通路運作，旨在減輕內質網負擔、促進錯誤蛋白降解、恢復細胞穩態。
然而，文章指出，UPR是一把雙刃劍。適度的激活有助于細胞適應壓力、存活下來；但過度或持續的激活，則會將保護性信號轉為致死性信號，最終導致細胞凋亡，并驅動疾病進展。這種從適應到凋亡的微妙平衡，在很大程度上決定了疾病的走向。
內質網應激的下游效應物與多級調控
癌癥中的生存與毀滅：內質網應激塑造腫瘤微環境與免疫應答
內質網應激在腫瘤-免疫微環境中的作用
在癌癥領域，內質網應激扮演著尤為復雜的角色。腫瘤細胞生長迅速、微環境惡劣，持續處于高強度內質網應激中，為了生存，腫瘤細胞劫持了UPR的促生存功能。更關鍵的是，內質網應激深度參與了腫瘤免疫微環境的塑造。研究表明，在腫瘤浸潤的髓系來源抑制性細胞（MDSCs）中，UPR的過度激活會上調促凋亡因子CHOP，這不僅影響了MDSCs的存活，更增強了其抑制T細胞抗腫瘤功能的能力，從而幫助腫瘤實現免疫逃逸。相反，在細胞毒性T細胞中，適度的、由一氧化碳誘導的PERK通路瞬時激活，卻能增強其線粒體功能和抗腫瘤能力。這表明，精確調控不同免疫細胞內的內質網應激水平，有望成為免疫治療的新突破口。
超越癌癥：內質網應激是多種重大疾病的共同通路
內質網應激在四種常見疾病類型中的作用與影響
文章系統梳理了內質網應激在多種疾病中的核心作用：
心血管疾病：在動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心衰等疾病中，氧化應激、炎癥等因素誘發內質網應激，而持續的PERK/CHOP通路激活會促進心肌細胞和血管細胞凋亡，加劇心臟功能惡化。
神經退行性疾?。?/strong>在阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森病（PD）患者的大腦中，均觀察到UPR標志物的顯著升高。β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白等錯誤折疊蛋白的聚集直接引發內質網應激，導致神經元功能受損和死亡，驅動認知衰退和運動功能障礙。
代謝性疾病：在肥胖和2型糖尿病中，營養過載會導致脂肪細胞和肝細胞內質網應激，進而引發胰島素抵抗、破壞胰腺β細胞功能，形成惡性循環。
自身免疫?。?/strong>內質網應激可激活免疫細胞（如B細胞、樹突狀細胞），促進促炎因子的分泌，增加自身抗原暴露，從而觸發或加劇自身免疫反應。
臨床轉化：靶向內質網應激的藥物研發浪潮
靶向內質網應激及修飾組織細胞的常見治療藥物
基于對機制的深入理解，靶向內質網應激通路的藥物研發已蓬勃開展，并已涉足臨床治療。自2006年首個用于治療帕金森病的化學伴侶藥物4-苯基丁酸（4-PBA）以來，多種更具選擇性的抑制劑相繼問世。
針對IRE1通路的小分子抑制劑已在多發性骨髓瘤、前列腺癌、白血病和糖尿病的臨床前或早期臨床試驗中顯示出潛力。針對PERK通路的抑制劑也被開發用于癌癥治療。此外，2022年，一種針對內質網應激的新型腫瘤疫苗已進入臨床試驗階段，標志著主動免疫療法在此領域的應用開端。
研究意義與未來展望
治療挑戰與新興策略
對內質網應激機制的持續解碼，不僅深化了我們對疾病共性病理基礎的認識，更開辟了一個全新的治療維度。通過恢復細胞內部的“蛋白質折疊平衡”，我們或許能同時應對多種如今最為棘手的慢性疾病。盡管前景廣闊，挑戰依然存在。內質網應激在疾病不同階段、不同細胞類型中作用可能截然相反，如何精準地“揚其利、避其害”，是臨床轉化面臨的核心難題。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02600-z
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