雙重作用！西安交通大學第一附屬醫(yī)院等單位合作發(fā)文：有前景的肝癌治療策略

近日，西安交通大學第一附屬醫(yī)院/西安交通大學第二附屬醫(yī)院團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“TRMT6-Mediated m1A Modification of CDK9 mRNA Is a Dual-Pronged Pathogenic Driver for HBV-Related Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員對 4 例肝細胞癌（HCC）和 7 例相鄰組織進行單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq），結果顯示，HCC 中的 mRNA 甲基化水平升高，m1A“寫入器”和“閱讀器”的表達增加，而 m1A“擦除器”的表達降低。從機制上講，TRMT6 介導的 m1A 修飾增強了細胞周期蛋白依賴性激酶 9（CDK9）mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率。CDK9 水平升高通過上調(diào)其下游致癌效應因子促進 HCC 進展，并通過在 Ser254 位點磷酸化 TARDBP 增強 pgRNA 轉錄和抑制 pgRNA 剪接來刺激 HBV 復制。CDK9 抑制劑 FIT-039 消除了這些效應，且無明顯毒性。因此，TRMT6 介導的 m1A 修飾雙重驅(qū)動 HCC 惡性轉化和 HBV 復制，是一個有前景的治療靶點，而 CDK9 抑制可能構成一種有效的 HBV 相關 HCC 治療策略。

肝細胞癌：高發(fā)高死率的挑戰(zhàn)與治療靶點探索

01

肝細胞癌（HCC）是一種全球普遍存在的惡性腫瘤，也是導致死亡的原因之一，占所有肝癌病例的 85% 至 90%。據(jù) 2020 年報道，HCC 的發(fā)病率和死亡率在全球分別排名第六和第三。在中國，HCC 的發(fā)病率在所有癌癥中排名第四，也是癌癥相關死亡的第二大原因，5 年相對生存率為 14.4%。HCC 具有高度侵襲性，死亡率高，且缺乏有效的治療方法。因此，闡明其發(fā)病機制并確定新的治療靶點以改善患者的預后迫在眉睫。

TARDBP 在絲氨酸 254 位點的磷酸化激活乙肝病毒核心啟動子并抑制前基因組 RNA 剪接

02

研究人員推測 TARDBP 在絲氨酸 254 位點的磷酸化可能通過增強核心蛋白（CP）活性和抑制前基因組 RNA（pgRNA）剪接來促進乙肝病毒（HBV）復制。研究結果表明，與 TARDBP-WT 相比，TARDBP-S254E 顯著提高了螢火蟲熒光素酶的強度，而與 TARDBP-S254E 相比，TARDBP-S254A 則大幅降低了其強度。染色質(zhì)免疫沉淀定量 PCR（ChIP-qPCR）進一步證實，TARDBP-S254E 與 HBV CP 的結合增強，而 TARDBP-S254A 則顯著減弱了這種結合。接下來，研究人員在 TARDBP 基因敲除細胞中異位表達 TRMT6，并用 FIT-039 處理這些細胞，評估其對 HBV CP 活性和 pgRNA 剪接的影響。與對照組相比，TARDBP-WT 顯著提高了螢火蟲熒光素酶的強度和 Wt pgRNA 的比例，而 TARDBP-S254E 進一步增強了這種效應，但 TARDBP-S254A 則大幅降低了這種效應。綜上所述，這些結果表明 TRMT6-CDK9 軸驅(qū)動 TARDBP 在絲氨酸 254 位點的磷酸化，從而通過促進 pgRNA 轉錄和抑制 pgRNA 剪接來促進 HBV 復制。

通過總結上述發(fā)現(xiàn)，研究人員闡明了 TRMT6 介導的 m1A 修飾通過上調(diào) CDK9 促進肝細胞癌（HCC）進展和乙型肝炎病毒（HBV）復制的機制。一方面，CDK9 通過上調(diào)其下游致癌效應因子（如 p-STAT3、MCL1 和 BCL-2）的水平促進 HCC 細胞的惡性表型。另一方面，CDK9 在絲氨酸 254 位點磷酸化 TARDBP，通過激活 HBV CP 促進 pgRNA 轉錄并抑制 pgRNA 剪接，從而促進 HBV 復制并增加 HCC 的風險。

示意圖模型

結論

03

總之，本研究結果凸顯了 TRMT6 介導的 CDK9 mRNA 上 m1A 修飾在肝細胞癌進展和乙肝病毒復制中的雙重作用，為肝細胞癌（尤其是乙肝相關肝細胞癌）的治療提供了潛在靶點。鑒于多種 CDK9 小分子抑制劑已被開發(fā)出來，且部分已進入臨床試驗，因此靶向 CDK9 的治療策略有望成為乙肝相關肝細胞癌的一種有前景的治療方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514172

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