Nat Commun丨孟丹/郭階雨/李軍/戴宇翔團隊發(fā)現(xiàn)心力衰竭炎癥調(diào)控的新機制

心血管疾病是全球居民死亡的首要原因。心力衰竭（心衰）是各類心血管疾病的終末階段。心衰患者血漿白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥標志物水平與心衰嚴重程度及預后呈正相關(guān)，并促進心衰的發(fā)生和發(fā)展。深入闡明心衰炎癥反應(yīng)激活的分子機制，對于發(fā)現(xiàn)新治療靶點、改善患者預后具有重要意義，然而目前調(diào)控心衰炎癥反應(yīng)的具體分子機制仍不明確。

2026年5月15日，復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院孟丹教授團隊聯(lián)合復旦大學附屬中山醫(yī)院李軍、戴宇翔團隊在Nature Communications雜志在線發(fā)表題為LTBP4 deficiency inhibits NLRP3 inflammasome activation in cardiomyocytes and attenuates heart failure in male mice 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4（LTBP4）作為心肌細胞中NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵調(diào)控分子，可促進NLRP3炎癥小體活化，進而加速心衰的發(fā)生與發(fā)展，提示LTBP4有望成為心衰防治的新靶標。

LTBP4作為細胞外基質(zhì)重要組成成分，但其在細胞內(nèi)的功能尚不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿及心肌細胞中LTBP4水平顯著上調(diào)，且患者血漿LTBP4水平與炎癥因子IL-1β呈顯著正相關(guān)。在壓力超負荷誘導的心衰小鼠模型中，心肌特異性敲除Ltbp4可顯著降低小鼠血漿IL-1β水平，改善心肌收縮功能，減輕心肌纖維化程度，從而延緩心衰的進展。基因轉(zhuǎn)錄組測序分析進一步表明，小鼠心肌細胞特異性敲除Ltbp4后，NLRP3炎癥小體相關(guān)基因的表達顯著下降。

機制研究表明，在血管緊張素II刺激下，心肌細胞內(nèi)的LTBP4通過動力蛋白（dynein）被募集至微管組織中心，LTBP4隨后促進NLRP3向微管組織中心定位，并增強NLRP3和NIMA相關(guān)激酶7（NEK7）之間的相互作用。其中，LTBP4的1574-1624氨基酸區(qū)域是其與NEK7相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。此外，LTBP4還在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)NLRP3的表達。LTBP4的上述作用激活了NLRP3炎癥小體信號通路，進而促進心肌細胞炎癥并加劇細胞死亡，進而促進了心衰的發(fā)生與發(fā)展。

該研究系統(tǒng)闡明了“LTBP4-NLRP3-NEK7”信號軸在心衰炎癥調(diào)控中的關(guān)鍵作用，揭示了心肌細胞內(nèi)LTBP4作為炎癥小體激活關(guān)鍵調(diào)控分子，通過促進NLRP3炎癥小體定位和活化進而促進心衰發(fā)生發(fā)展的分子機制，為心衰患者提供了新的診斷生物標志物和治療策略。

圖：LTBP4介導心肌細胞NLRP3炎癥小體激活和心力衰竭發(fā)生的模式圖

復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院孟丹教授、郭階雨博士后，復旦大學附屬中山醫(yī)院李軍和戴宇翔主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者，復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院博士生馬思雨、姜楠及附屬中山醫(yī)院博士生左政為論文的共同第一作者，復旦大學為第一作者單位。該研究還得到了復旦大學附屬中山醫(yī)院吳劍研究員，奧地利格拉茨醫(yī)科大學Elena Osto教授的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73125-w

制版人： 十一

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