上海
日常生活里，長期熬夜、壓力過大、情緒緊繃以及反復焦慮等這些看不見的慢性壓力正在悄悄影響我們的大腦。很多人長期處在低落、提不起勁、對什么都沒興趣的狀態，導致最后慢慢發展成抑郁，但是這背后大腦是如何變化的，卻一直不為人知。
基于此，2026年5月7日，山東大學齊魯醫院于書彥、王美建、見文成研究團隊在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發表了“PACSIN2-mediated synaptic injury contributes to behavioral disorders caused by chronic stress”，揭示了PACSIN2介導的突觸損傷參與慢性應激誘發的行為障礙。
該研究發現，長期壓力會讓大鼠海馬CA1區的PACSIN2蛋白變多，這個蛋白會影響細胞骨架和物質轉運。如果這個蛋白過多，會和其他蛋白結合，減少突觸上的谷氨酸受體，讓大鼠更容易出現抑郁樣表型；如果降低這個蛋白，能緩解抑郁行為。這說明：長期壓力下，海馬區神經可塑性變差、神經元功能異常會導致抑郁癥，而PACSIN2 是關鍵調控靶點，它能介導壓力損傷突觸、引發抑郁。
圖一 海馬神經元活性不足誘發抑郁
作者首先利用長期溫和不定時刺激制造了大鼠抑郁焦慮模型。連續5周處理后，通過強迫游泳和曠場試驗表明：大鼠已經出現抑郁、焦慮表現。
觀察大腦結構發現：大鼠海馬 CA1 區神經突起上的樹突棘變少、成熟突觸減少，突觸相關蛋白和谷氨酸受體也下降，說明長期壓力破壞了突觸結構。
蛋白檢測顯示，只是細胞膜上的 GluA1 受體變少，整體蛋白總量沒變。
電生理結果表明：神經元興奮性變差，突觸信號傳遞減弱，細胞膜電位異常、放電能力下降，證明壓力主要是減少了細胞膜上的 GluA1 受體，損傷了神經信號傳遞和細胞自身興奮性。
如果抑制海馬 CA1 區神經元活性大鼠直接出現抑郁焦慮行為，神經電活動也同步變差。
綜上：海馬CA1區神經元活性不足會直接引發抑郁，是抑郁產生的重要原因。
圖二 受體內吞：PACSIN2 促抑郁的關鍵途徑
為研究PACSIN2如何影響突觸上的AMPA受體，作者在體外神經元中過表達該蛋白。結果發現：PACSIN2增多會減少細胞膜上的GluA1受體，但不改變受體總含量；同時減少功能性興奮突觸，說明它通過結合發動蛋白，加速GluA1受體內吞回收。
單獨提高海馬CA1區的PACSIN2不會直接讓大鼠抑郁；但再施加輕微短期壓力，大鼠就會出現明顯抑郁，結果表明：PACSIN2升高會讓大鼠更容易受壓力影響。
兩者疊加時，細胞膜上GluA1受體進一步減少，神經元電活動和興奮性明顯下降。用藥物抑制受體內吞后，大鼠對壓力的敏感性恢復正常。
綜上：PACSIN2通過促進受體被細胞回收，加重壓力帶來的神經損傷，進而誘發抑郁。
圖三 敲低 PACSIN2可緩解大鼠抑郁
為驗證降低PACSIN2能否改善抑郁，研究在抑郁大鼠海馬CA1區用病毒敲低該蛋白。結果發現，PACSIN2減少后，它和發動蛋白的結合變弱，細胞膜上的GluA1受體增多，受體總量不變。
行為實驗顯示，敲低PACSIN2能明顯緩解大鼠抑郁表現，但對焦慮行為改善不明顯。
說明：降低 PACSIN2 可減少受體被細胞回收，從而減輕抑郁。
總結
綜上，慢性應激誘發的抑郁樣行為，與大鼠海馬背側CA1區PACSIN2表達升高密切相關。該蛋白表達上調會進一步造成突觸傳遞受損、神經元興奮性降低。本研究結論為研發靶向改善突觸功能的干預手段、探索抑郁癥新型治療策略，奠定了全新且重要的理論依據。
文章來源
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01790-0
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