MED | 葉定偉/朱耀團隊：優(yōu)化前列腺癌三聯(lián)治療策略，降低重度粒缺發(fā)生率

轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（ mHSPC ）是前列腺癌的晚期階段，以雄激素剝奪治療（ ADT ）聯(lián)合多 西他賽 化療及新型內(nèi)分泌治療為核心的三聯(lián)療法，近年來已成為國內(nèi)外指南推薦的一線標準治療方案之一，可顯著延長患者總生存期。然而多 西他賽 化療伴隨顯著毒副作用，其中骨髓抑制引發(fā)的≥ 3 級中性粒細胞減少（重度粒缺）是最常見、臨床危害最大的不良反應(yīng)，在大型臨床試驗中發(fā)生 率高達 34%-60% 。目前臨床主要依賴粒細胞集落刺激因子（ G-CSF ）進行預(yù)防，但該藥物成本高昂且存在自身不良反應(yīng)，難以實現(xiàn)常規(guī)普及，因此探索更便捷、安全、經(jīng)濟的 重度粒缺防控 策略已成為臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬 腫瘤醫(yī)院 葉定偉 / 朱耀 團隊聯(lián)合四川省腫瘤醫(yī)院 吳毅 團隊、寧波大學(xué)附屬第一 醫(yī)院 馬琪 團隊 ，在 Med 雜志上發(fā)表了題為Impact of lead-in ADT on grade ≥3 neutropenia in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with triplet therapy的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)在mHSPC患者多西他賽化療啟動前率先進行誘導(dǎo)（Lead-in）ADT治療，能夠顯著降低第一周期化療期間3級及以上中性粒細胞減少癥的發(fā)生率，且不影響三聯(lián)療法的生存獲益，為優(yōu)化 mHSPC 治療安全性提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究共納入 1049 例接受三 聯(lián)治療 的 mHSPC 患者，其中包括 847 例來自全球多中心 Ⅲ 期 ARASENS 試驗的患者及 202 例來自國內(nèi) 4 家醫(yī)學(xué)中心的真實世界患者。研究團 隊將患者分為誘導(dǎo) ADT 組（ 多西他賽開始 前已啟動 ADT ）和無誘導(dǎo) ADT 組（ ADT 與 多西他賽同時 啟動），采用逆概率加權(quán)法（ IPTW ）平衡兩組基線特征，系統(tǒng)評估了誘導(dǎo) ADT 對不同化療周期重度中性粒細胞減少發(fā)生率的影響。

研究結(jié)果顯示，在 ARASENS 試驗隊列中，誘導(dǎo) ADT 組第一周期 ≥3 級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著低于無誘導(dǎo) ADT 組（ 11.36% vs 17.17% ， p=0.0328 ），調(diào)整后風(fēng)險降低 50% （ OR=0.50 ， 95% CI 0.26-0.95 ）；在真實世界隊列中，這一獲益更為顯著，誘導(dǎo) ADT 組第一周期 重 度粒缺發(fā)生率 僅為 11.03% ，而無誘導(dǎo) ADT 組高達 37.88% （ p<0.0001 ），調(diào)整后風(fēng)險降低 81% （ OR=0.19 ， 95% CI 0.09-0.42 ）。值得注意的是，兩組在第二至第六化療周期的 重度粒缺發(fā)生率 無顯著差異，且總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，證實誘導(dǎo) ADT 在降低早期毒性的同時，并未削弱三聯(lián)療法的抗腫瘤療效。

進一步機制分析表明， ADT 誘導(dǎo)的去勢狀態(tài)可上調(diào)肝臟有機陰離子轉(zhuǎn)運體 OAT2 的表達，使 多西他賽的 全身清除率提高一倍，從而降低藥物暴露量和骨髓毒性。而無誘導(dǎo) ADT 組患者在第一化療周期時睪酮尚未降至去勢 水平， 多西他賽清除 較慢，導(dǎo)致重度毒性風(fēng)險顯著升高。基于研究結(jié)果，團隊提出了風(fēng)險適應(yīng)性臨床決策框架：對于 低危患者 可直接啟動三聯(lián)治療，而對于高齡、體弱或合并基礎(chǔ)疾病的高危患者，推薦提前 3-4 周 誘導(dǎo)性 使用 ADT 與達羅他胺雙聯(lián)治療 ，待睪酮降至去勢水平后再開始 多西他賽化療 。

綜上所述，該研究首次通過大樣本臨床試驗及真實世界數(shù)據(jù)雙重驗證，確立了誘導(dǎo) ADT 在降低三 聯(lián)治療 早期重度中性粒細胞減少中的核心作用。這一策略無需額外藥物、不增加患者經(jīng)濟負擔(dān)、不影響治療療效，為臨床醫(yī)生提供了簡單易行的毒性管理方案，有望顯著提高三聯(lián)療法 的安全性和可及性，惠及更多 mHSPC 患者。

復(fù)旦大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制博士研究生倪旭棟、趙禹帆、主治醫(yī)師王珊珊為文章的共同第一作者。朱耀教授、葉定偉教授、吳毅副主任醫(yī)師、馬琪主任醫(yī)師為文章的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2026.101140

制版人：十一

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