上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）由持續性炎癥驅動，但免疫代謝與疾病進展之間的精確機制仍不清楚。
2026 年 5 月 19 日，同濟大學附屬同濟醫院李婧、楊長青、夏璐作為共同通訊作者，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD 的研究論文。
該研究表明，肝髓系細胞表達的Mas蛋白通過糖酵解酶PKM2介導的對轉錄因子Spi1的乳酸化修飾，促進炎癥性衰老，從而驅動代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）的發展，并進一步開發了一種納米療法，在體內成功改善了 MASLD 病理。
在這項最新研究中，研究團隊確定了髓系表達的一種 G 蛋白偶聯受體（GPCR）——Mas蛋白（由 Mas1 基因編碼），是代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）中的一個關鍵代謝檢查點。
在人類患者以及飲食誘導的小鼠模型中，肝髓系細胞中 Mas 表達升高。髓系特異性敲除 Mas1 通過抑制糖酵解重編程和炎癥性衰老來減輕 MASLD。單細胞 RNA 測序分析揭示，這種缺失特異性損害了 FN1? CCR2? 單核細胞前體的糖酵解通量及其后續的致病性分化。
從機制上來說，Mas 與糖酵解酶 PKM2 相互作用，增強乳酸的生成，從而驅動轉錄因子Spi1在賴氨酸 208 位點（K208）的乳酸化修飾。Spi1-K208 乳酸化修飾促進了其核定位以及衰老相關分泌表型（SASP）基因的轉錄激活。髓系特異性 Pkm2 敲除重現了 Mas1 缺失的保護效應，而 PKM2 的過表達則挽救了 Mas 不足引起的代謝和轉錄缺陷。
研究團隊通過虛擬篩選鑒定出茶黃素-3,3′-雙沒食子酸酯（TFDG）是一種 Mas 抑制劑，可破壞 Mas-PKM2 相互作用。研究團隊進一步開發了一種巨噬細胞膜包被的納米顆粒——MM@NP-TFDG，可將 TFDG 特異性遞送至肝臟巨噬細胞，抑制 Mas-PKM2-Spi1 乳酸化信號軸，在體內成功改善 MASLD 病理。
總的來說，這些發現定義了一個新的 Mas-PKM2-Spi1 乳酸化信號軸，該信號軸協調 MASLD 中的糖酵解重編程、單核細胞前體分化和巨噬細胞驅動的炎癥，為 MASLD 治療提供了一種靶向納米治療策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6
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