上海
當下，全球約有2.5億人慢性感染乙肝病毒。盡管疫苗和抗病毒藥物可以抑制病毒復制，但每年仍有超過一百萬人死于乙肝相關的肝硬化和肝癌。
對乙肝感染者來說，治療難度很大程度上取決于一個看似簡單的因素：感染年齡。大多數成年人感染乙肝后能夠成功清除病毒，但新生兒和嬰幼兒感染后，超過90%會發展為慢性感染，終生攜帶病毒。為這些慢性乙肝患者找到更優的治療方案，成為了科學家重點關注的方向。
大約15年前，來自歐洲的研究人員在慢性乙肝患者身上觀察到了一個令人費解的現象。一些長期服用抗病毒藥物的患者，在停藥之初體內的病毒會反彈。在病毒反彈的過程中，有部分患者的免疫系統竟然自己清除了病毒表面抗原，實現了醫學上的“功能性治愈”。
圖片來源：123RF
如今，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員終于解開了這個謎團。他們發現，答案就藏在肝臟里的CD4+ T細胞中，它們就像免疫系統的“指揮官”，一旦識別出乙肝病毒感染，就能調動全局發起有效攻擊。而如果能夠人為激活這部分T細胞活性，就有望幫助慢性乙肝患者徹底清除病毒。這項研究于近期發表在《科學-轉化醫學》雜志上。
根據論文，研究團隊設計了一種特殊的小鼠模型，它們的肝細胞能夠表達乙肝病毒抗原，但自身缺乏適應性免疫細胞。隨后，研究人員將成年小鼠的免疫細胞移植到不同年齡的受體小鼠體內，觀察它們能否識別并清除乙肝病毒。
結果顯示，成年受體小鼠的CD4+ T細胞迅速識別了乙肝抗原，大量增殖并分化為效應細胞，成功清除了血液中的乙肝表面抗原。相反，同樣的免疫細胞移植到幼年小鼠體內后，CD4+ T細胞反應明顯遲鈍，它們增殖緩慢、更容易凋亡。最終，幼年小鼠未能清除乙肝表面抗原，發展為慢性感染狀態。
為何兩者會產生這種差異？研究團隊發現了一個關鍵線索。幼年小鼠肝臟中的樹突狀細胞數量更少、功能更弱，它們是負責向T細胞“呈遞”病毒抗原的關鍵免疫細胞。當研究人員將這些功能受損的樹突狀細胞與CD4+ T細胞在體外共培養時，CD4+ T細胞的活化和增殖明顯受損。這解釋了為什么幼年肝臟環境無法支持有效的抗病毒免疫。
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令人意外的是，新研究改變了CD8+ T細胞在對抗乙肝病毒中的認知。長期以來，科學界普遍認為CD8+ T細胞是應對病毒感染的主力軍。但當研究人員選擇性地清除成年小鼠體內的CD4+ T細胞后，即使小鼠仍有CD8+ T細胞，它們也無法清除乙肝表面抗原。相反，清除CD8+ T細胞，卻保留CD4+ T細胞時，成年小鼠依然能夠成功清除乙肝病毒。
研究團隊分析了臨床試驗中31名慢性乙肝患者的血液樣本。這些患者在長期服用抗病毒藥物后，按照研究方案停止了治療。其中15名患者最終清除了乙肝表面抗原，16名患者則未能清除。他們發現成功清除病毒的患者，其血液中CD4+ T細胞和樹突狀細胞的數量顯著高于未能清除的患者。這表明在小鼠身上發現的機制在人體也很可能存在。
這些發現為新的藥物研發指明了方向，科學家如果能設計出特異性激活肝臟CD4+ T細胞的療法，比如治療性疫苗或免疫檢查點調節劑，或許能讓更多慢性乙肝患者受益于這種天然的免疫清除機制。
參考資料：
[1] Jillian M. Jespersen et al, Clinical cure of chronic hepatitis B is associated with priming and perpetuation of hepatic CD4 + T cell responses, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx1523
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