一文盤點減重藥GLP-1RA進化史：增加靶點 OR 偏向機制？究竟有哪些影響

*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

審核：復旦大學附屬華山醫(yī)院 李益明 教授

肥胖是一種慢性的、易復發(fā)且進行性發(fā)展的疾病，可導致心血管疾病、2型糖尿病及代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）等嚴重的健康后果[1]。

在2015年至2019年間，中國成人的超重和肥胖患病率已上升至50%以上[1]，預計到2030 年這一數字將達到70.5％（大約6.1億人）[2]。面對如此龐大的人群，臨床迫切需要能有效改善患者健康結局的長期體重管理策略。在此背景下，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）作為代謝疾病的重要治療手段，其研發(fā)與迭代已成為滿足這一臨床需求的關鍵[1-4]。

GLP-1RA可以模擬體內天然的GLP-1作用——GLP-1R激活產生包括降低下丘腦食欲調控、調節(jié)獎賞系統控制進食行為、延緩胃排空等效應，從而發(fā)揮減重作用 [2]，被《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》推薦用于肥胖的治療[2]。GLP-1RA可以模擬體內天然的GLP-1作用——GLP-1R激活產生包括降低下丘腦食欲調控、調節(jié)獎賞系統控制進食行為、延緩胃排空等效應，從而發(fā)揮減重作用 [2]，被《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》推薦用于肥胖的治療[2]。

然而，在這類傳統治療方式中存在一個關鍵的機制難點：這類藥物在激活受體時，會同時激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和 β－抑制蛋白（β-arrestin）這兩條通路。其中，β－抑制蛋白的募集可能會導致受體脫敏，這在一定程度上可能會對藥物的長效減重與降糖療效產生影響[1]。

圖 1 單靶點GLP-1RA機制

這就好比開車的時候，在踩 cAMP 「油門」時，也同時踩下了 β-arrestin「剎車」系統，限制了 cAMP 信號的持續(xù)時間。

因此，近年來，GLP-1RA藥物研發(fā)經歷了持續(xù)的升級 [1-3]。

圖 2 GLP-1RA藥物研發(fā)升級[1-3]

升級方式1——多靶點GLP-1RA：
多通路協同，能否提升減重幅度？

針對單靶點藥物在療效提升上面臨的機制限制，多靶點GLP-1RA成為一種可行的解決方案。這類藥物的機制在于同時激活GLP-1受體和其他受體。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）雙受體激動劑、GLP-1/GCG（胰高血糖素）雙受體激動劑，以及結合了GLP-1、GIP和GCG的三受體激動劑[5,6]。

為什么引入GIP？

GIP受體（GIPR）激活后，既可產生與GLP-1受體激活相似的生物學效應，包括中樞食欲抑制、提升外周胰島素敏感性等，還可作用于脂肪組織，調控脂質儲存與脂肪分解[2]。

然而，該靶點組合也存在明確的藥理學局限性[7]：偏向性GLP-1RA，對 βarrestin 的招募效率極低，但作為非偏向性 GIP 受體激動劑卻可實現 βarrestin 的完全招募，信號模式差異大；另外GIP受體激活對整體代謝改善的實際貢獻目前仍未被完全闡明，存在一定的學術爭議。

為什么引入GCG？

GCG 是一種由胰島 α 細胞合成并分泌的多肽類激素，可直接作用于肝臟，促進糖原分解與糖異生，還能通過激活脂肪酶促進脂肪分解及脂肪酸氧化，有利于增加能量消耗。GCG 與 GLP-1 可協同減少食物攝入、提升能量消耗，同時 GLP-1 還可平衡 GCG 所引發(fā)的血糖升高效應[2]。

但引入GCG靶點同樣伴隨著局限性與風險，純粹的GCGR調節(jié)可能會引發(fā)血壓升高、α 細胞增生、肝臟異常以及脂質代謝改變等副作用[6]。臨床研究發(fā)現，這類靶點引入也可能對心率產生影響[8]。

綜上，多重靶點的結合可能增加了受體調節(jié)的復雜性[1]，其部分靶點仍存在潛在副作用等局限性[6,8]，這些問題也對三受體激動劑的長期使用提出挑戰(zhàn)。于是，部分研究人員開始關注對受體下游信號的選擇性調節(jié)。

升級方式2——偏向型 GLP-1RA：
精準調控信號通路，重塑長效管理

除了增加靶點的優(yōu)化方式外，近年來，偏向激動劑逐漸受到新藥研發(fā)者的關注，經過微調的激動劑有可能會改善現有療法[9]。

目前上市或在研的偏向型GLP-1RA包括 Ecnoglutide、Orforglipron、GSBR1290、SAL0112、DD202114 等[9]，均以優(yōu)先激活G蛋白/cAMP信號、減少或不募集βarrestin為核心特征，成為下一代GLP1RA藥物最重要的發(fā)展方向與前景之一[9]。

偏向型激動指的是什么？

新一代偏向型 GLP-1RA 基于2012 年諾貝爾化學獎——G 蛋白偶聯受體（GPCR）結構與功能研究的深入理解[4，10]，與傳統 GLP-1RA 的核心區(qū)別在于，受體下游信號激活模式不同：

藥物在結合GLP-1受體后，選擇性地優(yōu)先激活G蛋白并促進環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成，同時減少β－抑制蛋白（β-arrestin）的募集[11]。

由于β-抑制蛋白是介導受體脫敏和內化的關鍵分子，這種“信號偏向”能夠減少GLP-1受體的內化與降解，使受體能持續(xù)停留在細胞表面，實現更長時間的信號傳導[11]。

圖 3 新一代偏向型 GLP-1RA藥物機制

優(yōu)勢-1: 與 GLP-1 受體的結合親和力更佳

體外實驗顯示，偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽與人 GLP-1 受體的結合親和力（Kd 值）是非偏向型藥物的 10 倍[11]。這一機制奠定了埃諾格魯肽 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究展現出高比例減重、代謝綜合獲益療效的基礎[1]。

優(yōu)勢-2: 可能避免療效衰減

此外，這一強化療效通路、弱化限制通路的「偏向型激動」設計，如同一道精準的「智能駕駛」指令，使得埃諾格魯肽能夠長時間持續(xù)激活 cAMP 信號通路，油門（cAMP）持續(xù)作用，減少「剎車」β-arrestin 通路觸發(fā)導致的「減速」，實現避免療效衰減[11]，從機制上支持了其在 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究中表現出的 48 周持續(xù)減重未達平臺期的長效特征[1]。

小結

• 從單靶點、多靶點到偏向型GLP-1RA的演進，反映了醫(yī)學領域在克服受體脫敏與提升長期療效方面的不斷探索。

• 這些基于機制與未滿足臨床需求的藥理學迭代，正逐步豐富現有的干預手段，為超重、肥胖及相關代謝疾病的規(guī)范化管理提供了多元化的科學工具。
  

審核專家

李益明 教授

• 復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科主任
  

• 中華醫(yī)學會糖尿病學分會常委
  

• 中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病神經并發(fā)癥學組組長
  

• 中國醫(yī)師協會內分泌代謝科醫(yī)師分會委員
  

• 上海市康復協會糖尿病分會主任委員
  

• 上海市醫(yī)學會內分泌分會副主任委員
  

• 上海市中醫(yī)藥學會糖尿病分會副主任委員
  

• 上海市中西醫(yī)結合學會內分泌專委會副主任委員
  

• 主要的臨床和科研方向為神經內分泌疾病、糖尿病神經病變和肥胖胰島素抵抗
  

• 承擔國家科技創(chuàng)新2030 重大項目、國家重大新藥創(chuàng)制和國自然等各級各類課題21項，發(fā)表SCI論文120余篇

參考文獻：

1.Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

2.中華醫(yī)學會內分泌學分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南(2024版)[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2024, 40(07): 545-564.

3.Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

4.Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.

5.He Y, Mi N, Cheng Z, et al. Efficacy and safety of cAMP-biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide versus dulaglutide in patients with type 2 diabetes and elevated glucose concentrations on metformin monotherapy (EECOH-2): a 52-week, multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online August 22, 2025

6.Liu L, Rashid M, Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

7.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

8.Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 392(22): 2215-2225.

9.張鑫怡，王天憫，陳寅波，等.小分子胰高血糖素樣肽 - 1 受體激動劑的研究進展 [J]. 中國新藥雜志，2025, 34 (12)

10. The Nobel Prize in Chemistry 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Thu. 26 Feb 2026.

11. Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

埃諾格魯肽注射液說明書

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到期日：2028-5-19

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