甜蜜的陷阱：沈陽藥科大學劉曉玲等團隊揭示高糖如何悄悄點燃更年期抑郁之火？

圍絕經期（即女性進入更年期前后）是抑郁癥高發階段，但原因并不完全清楚。過去研究發現，很多抑郁患者存在血糖調節異常，而大腦對血糖變化特別敏感，尤其是負責情緒和記憶的“海馬”區域。

基于此，沈陽藥科大學Takashi Ikejima&劉曉玲等研究團隊在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志發表了“High glucose induces hippocampal neuron impairment through the SKP1/COX7C pathway: A potential mechanism for perimenopausal depression”揭示了高血糖通過 SKP1/COX7C 通路誘導海馬神經元損傷：圍絕經期抑郁的潛在機制。

本研究發現，在卵巢毒素（VCD）誘導的圍絕經期小鼠中，部分個體表現出明顯抑郁樣行為（“抑郁易感組”），而另一些則相對抵抗。通過行為學篩選和機制探索揭示：海馬局部高血糖是驅動抑郁易感性的關鍵因素，不僅伴隨線粒體結構與功能異常，還特異性下調線粒體呼吸鏈復合物關鍵亞基COX7C。進一步實驗證實，高血糖通過SKP1依賴的泛素化途徑促進COX7C降解，導致神經元能量代謝障礙和損傷。口服SGLT2抑制劑恩格列凈可改善海馬葡萄糖代謝并緩解抑郁行為，而直接向海馬輸注葡萄糖則加重癥狀。該研究首次將圍絕經期抑郁、腦內葡萄糖失調與SKP1/COX7C通路聯系起來，提出調控這一軸心可作為治療圍絕經期抑郁的新策略。

圖一 腹腔注射VCD可誘發抑郁樣行為并升高海馬葡萄糖水平

為了探究腦葡萄糖代謝與抑郁行為的關系，研究者采用卵巢毒性物質VCD連續注射20天，成功構建了圍絕經期小鼠模型，表現為動情周期延長、子宮壁變薄且無其他器官損傷。

行為學測試顯示，部分VCD小鼠出現明顯抑郁樣行為（如強迫游泳和懸尾實驗中不動時間延長、糖水偏好降低），但個體差異顯著。通過受試者工作特征曲線分析，將VCD小鼠分為“抑郁易感組”（約占36.7%）和“抑郁抵抗組”。僅易感組海馬5-羥色胺水平升高且雄性小鼠經VCD處理后無抑郁表現，說明該效應依賴于卵巢功能衰退。

PET成像發現，抑郁易感小鼠多個情緒相關腦區整體葡萄糖攝取減少，但海馬局部葡萄糖含量反而升高且與抑郁行為嚴重程度正相關。進一步機制分析顯示，易感組海馬存在葡萄糖轉運障礙、無氧糖酵解增強（乳酸升高、丙酮酸降低）及糖異生活躍，可能導致葡萄糖“進不去、用不了、反而堆積”，形成局部高糖環境。而抑郁抵抗組無此代謝異常。

綜上，圍絕經期狀態下，海馬葡萄糖代謝紊亂，特別是轉運受損與異常糖酵解引發的局部高血糖，可能是誘發抑郁的關鍵機制，凸顯海馬在圍絕經期抑郁中的核心作用。

圖二 干擾海馬葡萄糖水平會影響VCD小鼠的抑郁行為和神經元損傷

受海馬高血糖與圍絕經期抑郁樣行為密切相關的啟發，作者進一步驗證調控腦葡萄糖是否可改善癥狀。在VCD誘導的抑郁易感小鼠中，使用SGLT2抑制劑恩格列凈或雌二醇治療均顯著降低海馬葡萄糖水平，減輕抑郁行為，提升5-羥色胺穩態，并改善神經元結構，表現為樹突棘增多、ATP和尼氏體增加、氧化應激（丙二醛）和凋亡減少。

反之，在原本抗抑郁的VCD抑郁抵抗小鼠海馬CA2/3區直接輸注葡萄糖后，其出現明顯抑郁樣行為加重、5-羥色胺降低并伴隨線粒體損傷、ATP下降、尼氏體減少、神經元凋亡增加及突觸蛋白（如BDNF）表達下調。

這些結果表明：海馬高血糖可直接誘發神經元損傷和抑郁樣行為，是圍絕經期抑郁的關鍵機制之一，可能通過破壞線粒體功能、加劇氧化應激和損害突觸結構發揮作用。

圖三 海馬神經元中COX7C的過表達可減輕圍絕經期小鼠的神經元損傷和抑郁樣行為

為闡明補充COX7C是否足以緩解圍絕經期抑郁樣行為，作者將AAV2/9-hSyn-Cox7c病毒特異性注射至VCD抑郁易感小鼠及高葡萄糖處理的VCD抑郁抵抗小鼠的海馬CA2/3區，成功上調神經元中COX7C表達。

結果顯示，COX7C過表達顯著改善兩類小鼠的抑郁樣行為：強迫游泳（）和懸尾實驗中不動時間減少、糖水偏好升高并伴隨海馬5-羥色胺水平上升；同時修復突觸結構，表現為樹突棘密度和尼氏體數量增加，突觸相關蛋白及BDNF表達上調；此外，線粒體形態與功能得以恢復，空泡化和腫脹減輕，線粒體密度、體積和長度增加，電子傳遞鏈復合物IV活性及ATP水平升高；氧化損傷和神經元凋亡也明顯減輕，丙二醛含量和TUNEL陽性細胞顯著減少。值得注意的是，COX7C過表達對假手術組小鼠無明顯影響。

綜上，在海馬CA2/3神經元中特異性補充COX7C可有效逆轉高糖或圍絕經狀態所致的神經元損傷與抑郁樣表型，凸顯其關鍵的神經保護作用。

總結

作者的研究結果揭示了VCD誘導的圍絕經期小鼠海馬葡萄糖水平與抑郁樣行為之間存在密切關系。海馬高血糖加劇了對VCD應激誘導的神經元損傷和抑郁樣行為的易感性。海馬神經元中葡萄糖水平升高通過SKP1介導的途徑加劇了COX7C的泛素化降解，最終導致神經元損傷。此外，本研究提供了新的視角，可為保護女性心理健康的策略提供指導。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.003

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