GLP-1減肥藥使用無效？《自然》有新發(fā)現(xiàn)

設(shè)置星標(biāo)★關(guān)注，從此你的世界多點(diǎn)科學(xué)~

在減肥道路上，以司美格魯肽為代表的GLP-1藥物不斷證明“瘦身可以靠科技”，但研究GLP-1藥物的科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)：用藥瘦身的具體效果還得看你是否攜帶變異……

如今，大家只要聽到“胰高血糖素樣肽-1”這種腸道激素的大名，頭一個(gè)想到的肯定是“司美格魯肽”這種GLP-1類藥物的代表。

能模仿人體自然分泌的GLP-1，能降低饑餓感、延緩胃排空，能在血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素分泌，主打降糖減重的GLP-1類藥物已兌現(xiàn)巨大市場(chǎng)影響力，其未來潛力更為驚人——科學(xué)家判斷，全球有超過27%的成年人符合使用GLP-1類藥物進(jìn)行體重管理的條件。

但我們也無法忽視另一關(guān)鍵事實(shí)：海量臨床數(shù)據(jù)顯示，在嘗試過司美格魯肽、替爾泊肽等減重藥物的人群中，有近1/4對(duì)治療無響應(yīng)，體重并未減輕多少，健康狀況鮮有改善。

此現(xiàn)象令患者沮喪，也讓科學(xué)家困擾。其背后生物機(jī)制如何？是否受遺傳因素影響？

《自然》(Nature)雜志4月刊載的一項(xiàng)新研究，基于23andMe公司采集的基因數(shù)據(jù)，指出“人類基因編碼中的常見差異”至少能部分解釋上述現(xiàn)象。

作者團(tuán)隊(duì)分析了近2.8萬名服用過GLP?1類藥物者的自報(bào)數(shù)據(jù)。這些藥物包括司美格魯肽(商品名主打減重的Wegovy和專攻2型糖尿病的Ozempic)與替爾泊肽(負(fù)責(zé)減重的Zepbound和針對(duì)2型糖尿病的Mounjaro)。

他們發(fā)現(xiàn)一處關(guān)鍵變異來自胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)基因。

顧名思義，GLP1R基因負(fù)責(zé)編碼GLP-1受體蛋白，司美格魯肽等藥物正是通過激活該受體提升飽腹感；而此處GLP1R基因的變異，即編號(hào)rs10305420的位點(diǎn)上的變異，關(guān)聯(lián)著更顯著的減重效果。

論文主要作者之一、23andMe研究所專家亞當(dāng)·奧頓(Adam Auton)表示：“這一結(jié)果在生物學(xué)上完全合理。我們發(fā)現(xiàn)的基因變異位點(diǎn)恰好在GLP?1受體的基因上，而該受體又恰是這類藥物的作用靶點(diǎn)。”

絕大多數(shù)情況下，人類的每個(gè)基因都有兩份拷貝，不過拷貝之間可能存有差異。

奧頓等人分析后得出的結(jié)論是：攜帶一份“用藥后減重效果更顯著”的rs10305420變異的人士，相較未攜帶變異者，平均多減重約0.77公斤；攜帶兩份rs10305420變異的人比無變異者多減重1.36公斤以上。

用哥本哈根大學(xué)肥胖遺傳學(xué)家露絲·盧斯(Ruth Loos)的話說，上述差異不可小覷，要知道參與者們的平均減重總量也就11.3公斤！盧斯是這份《自然》新作的同行評(píng)審者之一，還隨刊配發(fā)了評(píng)論文章。

劍橋大學(xué)專家賈爾斯·楊(Giles Yeo，未參與相關(guān)工作)表示，即便只增加5%的減重量，也可帶來諸如膽固醇降低等健康益處。“個(gè)體獲得的小增益，可以累積為人群層面的大影響。”

奧頓團(tuán)隊(duì)的工作還表明，約40%的歐洲和中東血統(tǒng)人群攜帶rs10305420變異。圍繞該變異的早期科學(xué)結(jié)論常彼此矛盾，部分研究認(rèn)為它可能降低藥物療效。奧頓則認(rèn)為，這些矛盾可能源于過往研究樣本量較小且未排除合并癥干擾。

此外他們推測(cè)，rs10305420位點(diǎn)的變異可能提升受體向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)的效率，從而增加可與GLP?1藥物結(jié)合的受體數(shù)量——這有望增強(qiáng)藥效。

值得一提的是，rs10305420變異與更高的胃腸道副作用風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而胃腸道不適本身會(huì)抑制食欲、輔助減重。用楊教授的話說：“不適感越強(qiáng)，吃得越少。”

另一個(gè)重要的變異位點(diǎn)來自GIPR基因，編號(hào)rs1800437。該位點(diǎn)的變異與更嚴(yán)重的惡心和嘔吐相關(guān)，但僅出現(xiàn)在服用替爾泊肽的人群。

替爾泊肽不同于司美格魯肽之處是它所靶向的不僅是GLP?1受體，還有抑胃肽(GIP)受體。部分科學(xué)家認(rèn)為，替爾泊肽的惡心反應(yīng)通常更輕，原因就是GIP受體對(duì)GLP?1受體激活引發(fā)的惡心起到“緩沖”作用。

奧頓認(rèn)為，這種緩沖效應(yīng)可能在rs1800437變異者身上減弱了；同時(shí)攜帶兩份 rs1800437位點(diǎn)變異與rs10305420位點(diǎn)變異的個(gè)體，其使用替爾泊肽時(shí)發(fā)生嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)是無變異者的大約15倍。

如果了解一個(gè)人的基因，就可幫助臨床醫(yī)生從一開始就選到最適合的藥物，那么這些藥物的處方模式將徹底改變。當(dāng)然，正如《自然》文章展現(xiàn)的，基因只解釋一部分減重效果差異，性別、年齡、糖尿病等基礎(chǔ)疾病病史，以及所用GLP?1藥物的具體種類，都能影響藥效。

奧頓表示，該項(xiàng)研究是基因影響力的 “重要概念驗(yàn)證”，但個(gè)性化的GLP?1治療最終需綜合考量患者的各方面情況。

楊教授認(rèn)為，還可能存在一些未被納入分析、更為罕見的遺傳變異，它們可能對(duì)減重效果的個(gè)體差異產(chǎn)生更大影響；另外，現(xiàn)有分析局限于樣本主要來自白人群體的遺傳變異。

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