上海
近日，四川大學華西醫院陳崇/劉玉/納飛飛/張衍&成都中醫藥大學附屬醫院王漫麗團隊一項發表于國際頂級期刊《Cell》的研究，為攻克以“癌王”小細胞肺癌（SCLC）為代表的高侵襲性神經內分泌癌（NECs）的免疫治療耐藥難題，帶來了突破性進展。研究發現，這類腫瘤內部存在一種獨特的、類似血腦屏障的血管結構，如同一道閘門，將抗癌免疫細胞嚴密阻擋在外。該研究不僅首次揭示了這一全新機制，還成功驗證了靶向此閘門的藥物可有效克服耐藥，為臨床治療提供了充滿希望的新方向。
圖形摘要
研究背景
小細胞肺癌是一種惡性程度極高、極易轉移的神經內分泌腫瘤。盡管免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1療法）已改變了多種癌癥的治療格局，但其對小細胞肺癌的療效仍十分有限，多數患者難以從中長期獲益。其背后的深層原因一直是困擾學界和臨床的謎團。
核心發現
在這項最新研究中，研究團隊將目光投向了腫瘤內部的血管系統。他們驚訝地發現，在小細胞肺癌中，存在一種在非小細胞肺癌或其他常見癌癥中未見的特殊血管結構。這種結構在形態和功能上均與保護大腦的“血腦屏障”高度相似，因此被命名為“血腦屏障樣血管閘門”。它由緊密連接的內皮細胞、異常增厚的基底膜以及一層致密的周細胞包裹而成，共同構成了一個物理和分子“壁壘”。
研究人員證實，正是這道“閘門”嚴重限制了CD8+ T細胞等關鍵殺傷性免疫細胞向腫瘤內部的浸潤，導致了“免疫荒漠”或“免疫排斥”的腫瘤微環境，這是免疫療法失效的核心原因之一。
機制解析與臨床轉化
那么，腫瘤是如何“建造”這道屏障的？研究團隊通過深入探索，揭示了其背后的分子“總開關”。小細胞肺癌的主轉錄因子ASCL1，驅動了胰島素樣生長因子結合蛋白5（IGFBP5）的高表達。IGFBP5進而激活腫瘤血管內皮細胞上的IGF1受體信號通路，最終“指揮”血管系統形成了這種密閉的屏障結構。
這一發現不僅解釋了耐藥機制，更直接指向了破解之道。研究人員在臨床前模型中證實，無論是通過基因手段敲除IGFBP5，還是使用IGF1R抑制劑藥物OSI-906，都能有效拆除或松動這道血管閘門，顯著增加腫瘤內CD8+ T細胞的浸潤。更重要的是，當OSI-906與抗PD-1免疫療法聯用時，產生了強大的協同抗腫瘤效應，有效抑制了腫瘤生長。
該研究的另一項重要啟示在于其普適性。這種由ASCL1-IGFBP5-IGF1R軸驅動的“血腦屏障樣血管閘門”機制，在包括肺、胃、前列腺等多種來源的神經內分泌癌中均普遍存在。這表明，針對該通路的治療策略，有望成為一類廣譜性的、用于增強神經內分泌癌免疫療效的新方法。
研究意義與未來展望
該研究首次系統性地揭示并命名了神經內分泌癌中一類全新的免疫抵抗性血管結構，從全新的角度闡釋了其免疫治療耐受的根源。所提出的“靶向血管閘門以解放免疫細胞”的聯合治療思路，為目前陷入瓶頸的小細胞肺癌等難治性神經內分泌癌的治療，開辟了一條極具轉化潛力的新路徑。未來，針對該通路的藥物與現有免疫療法的聯合臨床試驗值得期待。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6
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