新見解！廈門大學附屬翔安醫院發文：靶向惡性腫瘤的新型治療策略

近日，廈門大學附屬翔安醫院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Oncogenic driver and therapeutic target: Prolactin signalling axis in retroperitoneal sarcoma”，本研究整合多組學分析發現，腹膜后脂肪肉瘤（RLPS）患者中半乳糖代謝出現顯著紊亂，并伴有催乳素（PRL）水平顯著升高。進一步對 100 例腹膜后腫瘤患者的血清催乳素水平進行篩查，結果顯示，在研究隊列中，90%的病例出現高催乳素血癥，包括惡性肉瘤和良性腫瘤。在臨床樣本、細胞和動物水平的研究發現，血清中異常升高的催乳素可源自肉瘤組織。機制研究發現，（SOX4）是此前未被認識的催乳素轉錄調節因子。功能上，催乳素不僅促進脂肪肉瘤細胞和纖維肉瘤細胞增殖，還賦予其對 MDM2 抑制劑的耐藥性。本研究表明，催乳素（PRL）可作為致癌驅動因子和治療靶點。SOX4–PRL–c-MYC信號軸的鑒定為開發靶向該惡性腫瘤的新型治療策略提供了可行的見解。

肉瘤：罕見間充質腫瘤的分類與特征

01

肉瘤是一類罕見的源自間充質的腫瘤，包括源自脂肪、纖維、神經、肌肉和血管等多種組織的惡性腫瘤。這些異質性腫瘤表現出廣泛的生物學多樣性，有超過 100 種組織學上不同的亞型分布于多個解剖部位：腹膜后間隙、軀干、頭頸部、內臟器官和四肢。目前世界衛生組織的分類系統將肉瘤分為三大類：（1）軟組織肉瘤（STS），（2）內臟肉瘤和（3）骨肉瘤，這反映了它們不同的生物學行為和治療意義。軟組織肉瘤占成人實體瘤的 1%。

PRL 促進纖維肉瘤和脂肪肉瘤細胞模型中的惡性增殖和化療耐藥性

02

鑒于在腹膜后脂肪肉瘤和纖維肉瘤患者中觀察到 PRL 顯著升高，研究人員使用代表性的 HT1080（纖維肉瘤細胞）和 SW872（脂肪肉瘤細胞）細胞系研究了其在腫瘤增殖和化療耐藥性中的功能作用。利用PRL下調的SW872細胞進行的體內驗證顯示，與對照組相比腫瘤體積減小，證實了PRL在惡性進展中促進增殖的作用。基于這些發現，研究人員采用單克隆克隆技術分離出了SW872和94T778細胞亞系，這些亞系表現出增強的PRL敲除效率。

為了評估生理相關性，研究人員在增殖實驗中使用了患者來源的血清（5% v/v）。

鑒于RPS的特征性化療耐藥性，研究人員研究了PRL在治療反應中的作用。

研究人員隨機選取了12例腹膜后脂肪肉瘤（T1–T12）和6例纖維肉瘤（T13–T18）病例，以及相鄰的正常脂肪組織，以評估MDM2的表達情況。與相鄰的正常脂肪組織相比，12例脂肪肉瘤組織中有8例、6例纖維肉瘤組織中有6例表現出顯著升高的MDM2表達。這些發現進一步強調了靶向MDM2在治療腹膜后肉瘤（RPSs）中的巨大潛力。然而，多項早期臨床試驗未能顯示MDM2通路抑制對去分化脂肪肉瘤（DDLPS）有益。這表明PRL介導的MDM2相關耐藥性可能參與了抗MDM2治療策略。

研究結果還表明，PRL介導的MDM2相關耐藥性可能獨立于p53發揮作用。這些發現證實高催乳素血癥是脂肪肉瘤/纖維肉瘤增殖和 MDM2 靶向治療耐藥性的雙重驅動因素，同時確定催乳素信號傳導是 RPS 治療中具有治療可行性的途徑。

在肉瘤模型中對催乳素介導的增殖和化療耐藥性的功能表征

研究意義

03

這些發現為靶向催乳素（PRL）阻斷的新型治療手段提供了可能，為垂體生殖細胞瘤（RPS）的管理提供了寶貴見解。通過藥物或受體抑制來靶向催乳素信號軸，是減緩腫瘤進展和復發的一個戰略途徑，值得進一步探索。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70669

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