突破“冷腫瘤”壁壘！南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫躍明/封益飛/王曉偉團(tuán)隊(duì)無(wú)放療新輔助方案在直腸癌治療中展現(xiàn)高病理完全緩解率

近日，針對(duì)傳統(tǒng)上對(duì)免疫治療不敏感的局部進(jìn)展期直腸癌（LARC），一項(xiàng)由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫躍明/封益飛/王曉偉團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的II期臨床研究取得了令人鼓舞的突破，研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究首次探索了“全劑量新輔助化療（TNT）聯(lián)合PD-1抑制劑與白細(xì)胞介素-2（IL-2）”的無(wú)放療方案，在微衛(wèi)星穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)功能正常（MSS/pMMR）型中低位直腸癌患者中，實(shí)現(xiàn)了高達(dá)42.4%的病理完全緩解（pCR）率，且安全性良好。

研究流程

研究背景：治療“冷腫瘤”的臨床困境

結(jié)直腸癌是全球第三大常見(jiàn)癌癥。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，新輔助放化療是標(biāo)準(zhǔn)療法，但放療可能帶來(lái)腸道、膀胱功能損傷及性功能障礙等長(zhǎng)期副作用。更關(guān)鍵的是，約85%的直腸癌屬于MSS/pMMR型，腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足，如同“冷腫瘤”，對(duì)單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）反應(yīng)有限。如何將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，是當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。

研究方案：創(chuàng)新策略展現(xiàn)突出療效

病理學(xué)腫瘤退縮與影像學(xué)最大腫瘤直徑較基線(xiàn)變化的瀑布圖

這項(xiàng)名為PICS的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽II期研究，創(chuàng)新性地采用了“去放療化”（減法）和“PD-1抗體聯(lián)合IL-2”（加法）的雙重策略。研究共納入33例MSS/pMMR型中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者。

• 治療方案：患者接受為期6個(gè)周期（每3周為一周期）的卡培他濱+奧沙利鉑（CapOX）化療，并同步聯(lián)合PD-1抗體（信迪利單抗）及IL-2皮下注射。

• 核心思路：傳統(tǒng)化療殺傷腫瘤細(xì)胞釋放抗原；PD-1抗體解除免疫抑制；IL-2作為免疫刺激因子，可激活和擴(kuò)增CD8? T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，并促進(jìn)促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞向抗腫瘤的M1型轉(zhuǎn)化，三者協(xié)同重塑腫瘤免疫微環(huán)境。

• 病理完全緩解（pCR）率高：所有33例患者均接受了根治性手術(shù)，術(shù)后病理顯示，病理完全緩解（pCR）率達(dá)到42.4%（14/33）。這意味著近一半的患者在手術(shù)標(biāo)本中已檢測(cè)不到活的腫瘤細(xì)胞。其余患者均達(dá)到部分緩解。

• R0切除率100%：所有手術(shù)均實(shí)現(xiàn)了R0切除（顯微鏡下切緣陰性），這是根治性手術(shù)的關(guān)鍵指標(biāo)。

• 腫瘤顯著退縮：影像學(xué)評(píng)估顯示，患者腫瘤最大直徑較基線(xiàn)中位縮小了60.7%。

• 初步生存數(shù)據(jù)積極：在中位隨訪25.5周時(shí)，所有患者均未觀察到復(fù)發(fā)。更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)顯示，2年無(wú)病生存（DFS）率高達(dá)90.9%。

pCR組與非pCR組治療期間免疫細(xì)胞亞群的變化

良好安全性：避免放療損傷

該方案的安全性特征同樣值得關(guān)注：

• 無(wú)放療相關(guān)損傷：因完全避免了術(shù)前放療，患者未出現(xiàn)放射性腸炎、盆腔纖維化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，為手術(shù)保留肛門(mén)括約肌功能創(chuàng)造了更好條件。

• 手術(shù)并發(fā)癥少：術(shù)后未發(fā)生B/C級(jí)吻合口漏或腸梗阻等嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥。

• 藥物不良反應(yīng)可管理：最常見(jiàn)的任何級(jí)別不良反應(yīng)為嘔吐（93.9%）。3級(jí)不良事件發(fā)生率為21.2%，未發(fā)生4/5級(jí)嚴(yán)重不良事件或治療相關(guān)死亡。與既往報(bào)道的放化療聯(lián)合PD-1抗體方案（3-4級(jí)不良事件率36%-48.2%）相比，安全性更優(yōu)。

機(jī)制探索：揭示免疫激活的“熱轉(zhuǎn)變”

研究通過(guò)分析患者血液和組織樣本，揭示了療效背后的免疫機(jī)制。與未達(dá)到pCR的患者相比，達(dá)到pCR的患者在接受治療后，其外周血和腫瘤組織內(nèi)CD8? T細(xì)胞、NK細(xì)胞顯著擴(kuò)增，M1型巨噬細(xì)胞比例升高，同時(shí)腫瘤殺傷性細(xì)胞因子水平上升。這直接證實(shí)了PD-1抗體聯(lián)合IL-2的方案成功激活了全身及腫瘤局部的抗腫瘤免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)了將“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化。

研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究初步證實(shí)，對(duì)于MSS/pMMR型局部進(jìn)展期直腸癌，采用卡培他濱+奧沙利鉑化療聯(lián)合信迪利單抗及IL-2的無(wú)放療新輔助治療方案，可獲得較高的病理完全緩解率和可控的安全性。該策略通過(guò)協(xié)同激活抗腫瘤免疫，成功挑戰(zhàn)了“冷腫瘤”對(duì)免疫治療不敏感的固有認(rèn)知，為直腸癌的精準(zhǔn)免疫治療開(kāi)辟了一條充滿(mǎn)希望的新路徑。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02683-8

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