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近日，國際頂尖期刊《Cell》發表一項由多個研究機構合作完成的最新研究，通過對人類遺傳變異的精細分析，意外發現了一個此前未被研究的、調控造血干細胞功能的長鏈非編碼RNA（lncRNA），并揭示了其保護人體免于血癌發生的新機制。這項研究成果不僅為理解造血發育和白血病提供了全新的視角，也為未來開發靶向該通路的新型治療策略開辟了道路。
圖形摘要
意外發現：一個保護性的遺傳變異
研究團隊最初的興趣點在于探究與血液表型相關的基因變異。在對關鍵的發育基因簇HOXA 基因座進行系統分析時，他們發現了一個特定的遺傳單體型與一系列血液指標的全面降低相關，這提示該區域可能影響整體的造血功能。更引人注目的是，攜帶此單體型的人群，患上骨髓增殖性腫瘤 等慢性血癌的風險顯著降低，并且與一種潛在的癌前狀態——Y染色體丟失（LOY）的發生率下降也有關聯。這些線索暗示，這個遺傳變異可能通過影響最原始的造血干細胞 ，幫助機體抵抗與衰老相關的癌變。
通過遺傳精細定位，研究人員將目光鎖定在了一個名為rs17437411 的具體單核苷酸變異上。這個變異位于HOXA7和HOXA9基因之間的一個基因“沙漠”區域，恰好影響了一個功能未知的長鏈非編碼RNA。研究人員將這個新發現的RNA命名為HOTSCRAMBL。
HOTSCRAMBL：造血干細胞的守衛者
研究發現，HOTSCRAMBL在造血系統中的表達高度特異，主要富集于最原始的人類CD34+造血干細胞/祖細胞中，并定位于細胞核內。這提示它可能在干細胞維持中扮演關鍵角色。
為了驗證其功能，研究團隊利用先進的基因編輯工具，在人類原代造血干細胞中精準模擬了rs17437411變異或直接敲除HOTSCRAMBL基因。實驗結果非常明確：無論是引入rs17437411變異還是敲除HOTSCRAMBL，都會損害造血干細胞在體外的長期維持能力和靜息狀態，促使它們過早地進入細胞周期并走向分化。在移植到小鼠體內的模型中，經過編輯的造血干細胞也表現出長期植入能力減弱和分化傾向增強。這些數據共同表明，HOTSCRAMBL及其正常功能是維持人類造血干細胞“干性”（自我更新和多向分化潛能）所必需的，而rs17437411變異會破壞這種功能，相當于削弱了干細胞過度增殖和癌變的潛力。
機制解析：調控關鍵基因的剪接師
那么，HOTSCRAMBL是如何發揮作用的呢？進一步的分子機制研究揭示了其精巧的工作方式。
RNA測序分析發現，HOTSCRAMBL的功能缺失會特異性地影響HOXA 基因簇中多個基因的表達，其中對HOXA9 的影響尤為顯著。HOXA9是已知的造血干細胞功能和急性髓系白血病（AML）發生的關鍵調控因子。研究人員發現，HOTSCRAMBL并非簡單地調節HOXA9的轉錄水平，而是通過調控其前體mRNA的剪接效率來影響最終有功能的HOXA9 mRNA和蛋白的產量。在干細胞中，HOXA9水平的下降正是導致其自我更新能力受損、被迫分化的重要原因。
臨床轉化：從健康干細胞到惡性血癌
這一機制在血癌中是否同樣重要？研究人員將目光轉向了急性髓系白血病。數據分析顯示，在兒童和成人AML患者中，HOTSCRAMBL的高表達與更差的預后顯著相關。在多種依賴于HOXA9表達的AML細胞系以及患者來源的原代白血病細胞中，引入HOTSCRAMBL的rs17437411變異或將其敲除，能夠有效抑制白血病細胞的生長和克隆形成能力，并促使它們向更成熟的方向分化。這證明了靶向HOTSCRAMBL或其通路，可能成為治療HOXA9高表達型AML的一種潛在新策略。
研究意義與未來展望
該研究發現了HOTSCRAMBL這一全新的造血干細胞功能調節因子，并闡明其通過招募SRSF2以確保HOXA9有效剪接的機制。這一通路的破壞能限制造血干細胞的過度自我更新，從而降低血癌風險。這為未來開發通過調節RNA結構或RNA-蛋白質相互作用來治療白血病等造血系統疾病的新型療法，提供了重要的理論依據和潛在靶點。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3
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