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近日，四川大學華西口腔醫院周陳晨/袁泉/樊怡團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表一項突破性研究，首次揭示了生物鐘核心調控因子BMAL1通過“液-液相分離”形成動態的生物分子凝聚體，并以此作為轉錄樞紐來精確驅動基因表達的晝夜節律。這一發現不僅解釋了長期困擾學界的生物鐘分子定時精度問題，也為通過干預“相分離”過程來調節代謝、睡眠等節律相關疾病提供了全新的潛在靶點。
示意圖展示了BMAL1核相分離在生物鐘調控中的作用
研究背景：精準的“體內時鐘”如何工作？
磷酸化與內在無序區域（IDR）的擾動調控BMAL1凝聚體的形成
生物鐘是生物體內控制近24小時生理和行為周期的精密系統。傳統理論認為，其核心是由一系列基因構成的轉錄-翻譯反饋環。其中，BMAL1與CLOCK蛋白形成的異二聚體是啟動節律基因表達的“正向元件”。然而，研究觀察到，BMAL1-CLOCK復合物在基因組上的結合高峰與下游基因的轉錄激活高峰之間存在數小時的時間差，且BMAL1的蛋白豐度振蕩并非其功能所必需。這表明，經典的“轉錄因子-DNA結合”模型不足以解釋生物鐘的精確時空調控。
研究突破：發現節律性“液滴”——BMAL1動態凝聚體
振蕩的BMAL1選擇性招募轉錄機器與E-box元件
研究團隊發現，內源性BMAL1蛋白在細胞核內能形成點狀凝聚物，且其數量隨晝夜周期同步振蕩。在肝臟中，凝聚體在ZT2（主觀時間2點）左右達到峰值，而在生物鐘中樞——視交叉上核中，峰值出現在夜間至清晨。這些凝聚體具有典型的“相分離”液態特性：可進行熒光恢復、可分裂融合，并對1,6-己二醇處理敏感。
關鍵發現：一個無序結構域與磷酸化的“開關”
IDR介導的BMAL1凝聚體控制晝夜節律基因轉錄
通過截斷突變和光遺傳學實驗，研究人員將驅動BMAL1發生相分離的關鍵區域鎖定在其N端的90個氨基酸。這個區域是一個本質無序區，其構象靈活，易于發生多價相互作用。更重要的是，該區域的磷酸化狀態像一個精細的“調節旋鈕”：模擬磷酸化的突變會抑制凝聚體形成，而非磷酸化突變則導致凝聚體形態異常。這表明，細胞可能通過動態的磷酸化修飾來精確調控BMAL1凝聚體的組裝與物態，從而“調校”生物鐘的節奏。
這些BMAL1凝聚體并非簡單的蛋白聚集。研究發現，它們能選擇性地將其異二聚體伴侶CLOCK、組蛋白乙酰轉移酶p300以及中介體復合物亞基MED1“招募”進來，形成一個多組分的動態轉錄樞紐。有趣的是，BMAL1的靶標DNA序列能劑量依賴性地促進凝聚體的形成。這揭示了“DNA-蛋白”相互作用的雙向調控：BMAL1凝聚體富集轉錄機器，而靶標DNA又反過來促進凝聚體形成，形成一個正反饋，高效啟動轉錄。
實驗驗證：破壞凝聚體，則打亂生物節律
BMAL1凝聚體在細胞內調控晝夜節律
功能喪失實驗提供了最直接的證據。研究人員構建了缺失N端90個氨基酸（△N90）的BMAL1突變體，該突變體完全喪失了形成凝聚體的能力。在Bmal1基因敲除的細胞中，重新引入野生型BMAL1可以恢復核心節律基因的震蕩表達和新生的RNA合成節律；而引入無法相分離的△N90突變體則與敲除組一樣，無法挽救節律。
在動物層面，研究通過在視交叉上核特異性敲除Bmal1的小鼠腦區，分別回補野生型或△N90突變型BMAL1。結果顯示，敲除小鼠表現出晝夜節律周期延長、節律強度減弱、活動量下降。回補野生型BMAL1可幾乎完全恢復正常節律，而回補△N90突變體則無法挽救任何行為缺陷。此外，約40%的凝聚體缺陷小鼠表現出體重顯著增加，提示BMAL1相分離對代謝穩態也至關重要。
BMAL1凝聚體在小鼠體內調控晝夜節律
研究意義與未來展望
該研究首次將生物鐘核心蛋白BMAL1的動態相分離與其生理功能直接關聯，證明其形成的轉錄樞紐是生物節律產生和維持的必需條件。這不僅深化了對生命最基本節律的理解，也意味著節律生物學研究進入了一個關注生物分子凝聚與相變的新維度，為未來精準醫學和生物技術應用提供了全新的理論基礎與干預思路。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02711-7
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