Cell?|?The E3-ome：人類E3泛素連接酶全景圖譜的系統(tǒng)性解析

撰文|水王星

E3泛素連接酶 作為泛素化系統(tǒng)的核心執(zhí)行者，負(fù)責(zé)特異性識(shí)別靶蛋白并介導(dǎo)其泛素化修飾，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白降解、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控等一系列關(guān)鍵生理過程。其功能異常會(huì)直接導(dǎo)致靶蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，與癌癥、免疫紊亂、神經(jīng)退行性疾病等多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，長(zhǎng)期以來，學(xué)界對(duì)E3連接酶的注釋存在命名混亂、結(jié)構(gòu)域分類模糊、成員遺漏等問題，缺乏統(tǒng)一、系統(tǒng)的全景式資源整合，嚴(yán)重制約了泛素化領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展。

近日， 澳大利亞墨爾本大學(xué)的Rebecca Feltham和Ngee KiatChua團(tuán)隊(duì) 在 Cell 期刊發(fā)表題為 The E3-ome gene-centric compendium reveals the human E3 ligase landscape 的 文章 。該研究以“ 基因?yàn)楹诵?”，通過多學(xué)科交叉手段， 首次構(gòu)建了系統(tǒng)、統(tǒng)一的人類E3-ome（E3泛素連接酶全景目錄），全面整合了E3連接酶的結(jié)構(gòu)特征、功能注釋、表達(dá)譜及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等多維度信息，為泛素化領(lǐng)域研究提供了標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)性核心資源。

研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)挖掘、高通量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及多維度生物信息學(xué)分析，最終整理出672個(gè)人類E3泛素連接酶，涵蓋RING、dRING、HECT、RBR等所有主要催化結(jié)構(gòu)域類型，其中RING家族成員占比最高，約占總數(shù)的70%。同時(shí)，研究明確了Cullin-RING連接酶（CRLs）等關(guān)鍵家族的組成多樣性，鑒定出多個(gè)CRLs家族的新成員。與以往零散的研究相比，該E3-ome不僅更新了大量E3成員的注釋信息，還糾正了部分結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)誤標(biāo)注， 填補(bǔ)了此前E3連接酶家族分類與注釋的多項(xiàng)研究空白 。

基于構(gòu)建的E3-ome，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了多維度系統(tǒng)分析：在細(xì)胞定位層面，通過免疫熒光成像等技術(shù)，將272個(gè)E3蛋白精準(zhǔn)定位到17個(gè)細(xì)胞區(qū)室，發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等區(qū)域的分布存在顯著差異，其中約60%的E3蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)挖掘出多個(gè)未被報(bào)道的E3蛋白亞細(xì)胞定位特征，為解析其功能提供了重要線索；在組織與細(xì)胞表達(dá)層面，結(jié)合GTEx和Tabula Sapiens等公共數(shù)據(jù)集，系統(tǒng)揭示了E3基因在31種人體組織、38種細(xì)胞類型中的差異表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)多個(gè)E3蛋白具有嚴(yán)格的組織或細(xì)胞特異性表達(dá)特征，暗示其在特定組織或細(xì)胞中的功能特異性。

結(jié)構(gòu)分析方面，研究團(tuán)隊(duì)利用AlphaFold2進(jìn)行全基因組范圍的E3蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，結(jié)合DALI結(jié)構(gòu)比對(duì)技術(shù)，構(gòu)建了RING及相關(guān)結(jié)構(gòu)域的系統(tǒng)發(fā)育樹，清晰劃分了功能相關(guān)的E3蛋白聚類，成功解決了部分E3連接酶的注釋沖突問題，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有功能趨同性的E3成員。此外，研究還重點(diǎn)探討了E3-ome在 靶向蛋白降解（如PROTACs、分子膠） 領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，篩選出多個(gè)具有藥物開發(fā)價(jià)值的E3靶點(diǎn)，為相關(guān)疾病的靶向治療藥物研發(fā)提供了新的方向和思路。

該研究的核心價(jià)值在于，解決了長(zhǎng)期以來E3泛素連接酶注釋混亂、資源分散的難題，建立了統(tǒng)一的人類E3泛素連接酶注釋標(biāo)準(zhǔn)，整合了結(jié)構(gòu)、表達(dá)、功能等多維度的實(shí)驗(yàn)與分析數(shù)據(jù)，形成了可公開訪問的標(biāo)準(zhǔn)化資源庫(kù)。這一成果為后續(xù)E3連接酶的功能研究、疾病關(guān)聯(lián)分析及靶向藥物研發(fā)提供了全面、可靠的基礎(chǔ)支撐，將推動(dòng)泛素化系統(tǒng)研究進(jìn)入更系統(tǒng)、精準(zhǔn)的新階段，具有重要的科學(xué)意義與轉(zhuǎn)化價(jià)值。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.029

制版人： 十一

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