腫瘤cfDNA竟是貧血“幕后黑手”！陸軍軍醫大學第二附屬醫院朱波/陳德高/龍海霞團隊揭示癌癥相關貧血新機制，聯合療法效果顯著

癌癥相關貧血（CAA）是腫瘤患者最常見、最令人衰弱的全身性并發癥之一，嚴重影響生活質量并限制化療等抗腫瘤治療的安全實施。盡管其臨床意義重大，但腫瘤如何破壞紅細胞穩態的機制尚未完全闡明。目前的標準治療，如輸血或使用促紅細胞生成藥物（ESA），往往治標不治本，且可能帶來血栓形成、免疫抑制等風險。

近日，陸軍軍醫大學第二附屬醫院（重慶新橋醫院）朱波/陳德高/龍海霞團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表一項重磅研究，為這一臨床難題帶來了突破性見解。研究團隊發現，腫瘤釋放到血液中的循環DNA（cfDNA）能夠直接“攻擊”未成熟的紅細胞，是驅動癌癥相關貧血的關鍵“元兇”。更重要的是，研究提出了一種創新的聯合療法——使用DNA酶I（DNase I）降解這些有害DNA，并與促紅細胞生成素（EPO）聯用，在臨床前模型中有效逆轉了貧血，為未來臨床轉化提供了全新策略。

腫瘤來源的DNA與紅細胞結合，且與貧血程度相關

新發現：腫瘤DNA“綁定”紅細胞，直接導致其過早消亡

DNA結合誘導網織紅細胞的形態改變和細胞凋亡

傳統觀點認為，癌癥貧血主要源于紅細胞生成受抑制和營養缺乏。然而，該研究發現，腫瘤來源的DNA在貧血發生中扮演了此前未被認識的主動角色。

研究人員在小鼠腫瘤模型和癌癥患者的血液中均觀察到，隨著腫瘤進展和貧血加重，紅細胞表面結合的DNA（rbDNA）水平顯著升高，且與血紅蛋白濃度呈強負相關。這表明，rbDNA并非簡單的“旁觀者”生物標志物，而可能是致病因子。

腫瘤DNA優先結合循環中的網織紅細胞

進一步的機制探索揭示了驚人的細節：這些腫瘤DNA并非隨機附著，而是特異性地結合到了血液循環中未成熟的紅細胞——網織紅細胞的表面。通過定量蛋白質組學等技術，研究團隊鑒定出線粒體肽酶1（LONP1） 是關鍵媒介。在腫瘤宿主中，LONP1異常地表達在網織紅細胞膜表面，成為捕獲腫瘤DNA的陷阱。一旦結合，DNA會引發網織紅細胞發生嚴重的形態學改變和細胞凋亡，導致它們被脾臟等部位的吞噬細胞提前識別并清除。這個過程直接加速了紅細胞的損失，加劇了貧血。

DNA結合誘導網織紅細胞的形態改變和細胞凋亡

網織紅細胞膜上的LONP1蛋白介導了DNA結合

新療法：雙管齊下，效果顯著

DNA酶I通過降解腫瘤DNA，與EPO協同緩解癌癥相關貧血

基于這一全新機制，研究團隊測試了針對性治療策略。既然腫瘤DNA是觸發器，那么清除它就能阻斷后續的破壞鏈。實驗表明，給荷瘤小鼠注射DNase I后，紅細胞表面的DNA被有效清除，網織紅細胞的形態異常和凋亡標志顯著減少，被吞噬的速度也大幅下降。最終，小鼠的貧血狀況得到了顯著改善，且不影響腫瘤本身的生長。

然而，單純的減少紅細胞破壞可能還不夠。目前臨床常用的促紅細胞生成素（EPO）旨在促進紅細胞生成。但研究提出一個擔憂：在腫瘤環境中，EPO新刺激產生的網織紅細胞，可能同樣易受腫瘤DNA攻擊而被過早清除，從而限制了EPO的療效。

為此，研究團隊創新性地將兩種策略結合。在肺癌和黑色素瘤小鼠模型中，“DNase I + EPO”的聯合治療展現了卓越的協同效果。與單一療法相比，聯合治療能更顯著地提升血紅蛋白水平和紅細胞計數，更有效地減少紅細胞表面的DNA結合和凋亡，并進一步抑制吞噬性清除。

研究意義與未來展望

該項研究不僅深刻揭示了癌癥相關貧血的一種全新分子機制，更提供了一種即用型（DNase I）的潛在治療手段及其優化組合方案，為改善數百萬癌癥患者的生活質量及治療耐受性帶來了新的希望。未來，針對腫瘤源性DNA及其受體的干預策略，或將成為腫瘤支持治療與精準醫療的新方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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