上海
近日，西北大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“O-GlcNAcylated TAP1 Impairs Antigen Presentation and Promotes Immune Evasion in Bladder Cancer”，本研究中，研究人員發現 O-GlcNAc 糖基化水平與免疫細胞浸潤呈負相關，具體表現為膀胱癌中 CD8+T 細胞數量減少。降低細胞 O-GlcNAc 糖基化水平顯著提高了抗原呈遞效率。研究人員證明了TAP1的 O-GlcNAc 糖基化會破壞其與 MHC-I 的相互作用，從而促進 MHC-I 的自噬 - 溶酶體降解，并損害 CD8+T 細胞介導的細胞毒性。抑制 TAP1 的 O-GlcNAc 糖基化顯著增強了抗腫瘤免疫反應?？傊?，這些發現揭示了 O-GlcNAc 糖基化促進膀胱癌免疫逃逸的新機制，并為增強 TAP/MHC-I 介導的抗原呈遞提供了潛在的治療策略。
膀胱癌免疫逃逸難題：MHC-I 表達策略或成突破口
01
免疫逃逸仍是癌癥治療中的主要障礙。在膀胱癌中，這是男性最常見的泌尿系統惡性腫瘤，腫瘤會發展出復雜的免疫逃逸機制，包括上調免疫抑制分子（如 PD-L1）、分泌免疫抑制細胞因子（如 TGF-β、IL-10）以及招募調節性免疫細胞（如 Tregs、MDSCs）來建立免疫抑制微環境。
免疫逃逸的一個關鍵因素是抗原向 T 細胞的呈遞，這一過程受主要組織相容性復合體（MHC）的調節，MHC 分為 MHC-I 和 MHC-II 兩類。具體來說，經典的 MHC-I 亞型（HLA-A、HLA-B 和 HLA-C）包含源自自身蛋白或細胞內病原體的內源性肽段，在 CD8+ T 細胞中。這些肽段通過抗原肽轉運蛋白 1（TAP1）被轉運至內質網（ER），在那里它們與 MHC-I、tapasin 和 calnexin 形成復合物。該復合物隨后被轉運至細胞表面，從而促進肽段呈遞，激活 CD8+ T 細胞。在多達 80%的人類腫瘤中觀察到 MHC-I 的下調，這會損害抗原呈遞，并促進免疫逃逸。因此，增強 MHC-I 表達的策略是應對腫瘤免疫逃逸的一種很有前景的方法。
TAP1的O-GlcNAc修飾抑制可減少膀胱癌的免疫逃逸
02
研究人員生成了兩個源自 MB49 的細胞系，MB49TAP1以及 MB49S46A。在體內，MB49S46A 細胞表現出 OVA257-264 與 TAP1 和 MHC-I 的結合增加。CD8+ T 細胞介導的腫瘤殺傷試驗顯示，與 MB49TAP1 或 MB49 細胞相比，CD8+ T 細胞對 MB49S46A 細胞的細胞毒性增強。與 MB49TAP1 細胞共培養的 CD8+ T 細胞分泌的 TNF-α 和 IFN-γ 水平高于與 MB49S46A 細胞共培養的 CD8+ T 細胞。異種移植小鼠實驗顯示，接受 MB49、MB49TAP1 或 MB49S46A 接種的小鼠在腫瘤體積或生長動力學方面沒有統計學上的顯著差異。這些結果表明，雖然 TAP1 過表達或破壞其 O-GlcNAc 位點不會影響腫瘤的生長能力，但確實會影響細胞對 CD8+T 細胞的敏感性。
研究人員進一步將 OVA-Luc 報告基因轉導至 MB49 細胞，并將其原位注射到攜帶 OVA 特異性 CD8+T 細胞的 OT-1 小鼠的膀胱中。與注射 MB49OVA 和 MB49TAP1/OVA 細胞的 OT-1 小鼠相比，注射 MB49S46A/OVA 細胞的小鼠膀胱腫瘤體積增大程度降低，生存期顯著延長。MB49S46A/OVA 腫瘤中樹突狀細胞（DC）的浸潤顯著減少，而 M2 巨噬細胞和 CD8+T 細胞的頻率增加。值得注意的是，CD8+T 細胞浸潤在免疫細胞群中增加最為顯著。這些結果表明，TAP1 上的 O-GlcNAc 對膀胱癌的免疫逃逸至關重要，抑制這種修飾可增強抗原呈遞，并促進 CD8+T 細胞介導的抗腫瘤反應，從而防止免疫逃逸。
TAP1 的 O-GlcNAc 糖基化對免疫逃逸的影響
結論
03
總之，本研究證明了 TAP1 中的 O-GlcNAc 會損害其將抗原肽轉移至 HLA-A 的能力。這進而導致 HLA-A 通過自噬 - 溶酶體途徑降解，從而阻礙 CD8+ T 細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷，最終促進膀胱癌的免疫逃逸。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519955
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