Cell重磅研究！腦內“基因故障”揭示阿爾茨海默病新機制：小膠質細胞體細胞變異或成促炎重要推手

近日，一項發表于國際頂尖期刊《Cell》的重磅研究為阿爾茨海默?。ˋD）的發病機制提供了全新視角。研究發現，AD患者大腦中的免疫細胞——小膠質細胞樣巨噬細胞（MLBMs）——富含源自血液系統的癌癥驅動基因體細胞變異。這些“基因故障”驅動細胞克隆性擴增，并使其表現出強烈的促炎癥和增殖狀態，可能直接加劇神經退行性病變進程。這項研究為理解AD中的神經炎癥提供了新的遺傳學解釋，并可能為未來治療策略指明新方向。

圖形摘要

核心發現：AD大腦是體細胞變異的“富集地”

研究團隊首先對來自“宗教秩序研究/記憶與老化項目”（ROSMAP）隊列的311份大腦前額葉皮層樣本進行了超深度靶向測序。結果顯示，與年齡匹配的對照組相比，AD患者大腦在149個癌癥驅動基因中攜帶的體細胞單核苷酸變異數量顯著更高，風險比（OR）達1.3。當分析僅限于單個樣本獨有的“嚴格”變異列表時，這種富集更為明顯（OR=1.6）。

尤為關鍵的是，這些在AD大腦中富集的sSNV并非隨機分布，而是顯著集中于與克隆性造血密切相關的基因中，如 TET2、ASXL1、KMT2D、ATRX和 CBL?？寺⌒栽煅请S年齡增長，攜帶特定基因變異的造血干細胞發生克隆性擴增的現象，已知會增加血液腫瘤及心血管疾病風險。

進一步分析表明，AD大腦中的這些變異不僅數量多，其變異等位基因頻率（VAF）也更高，且顯示出更強的正向選擇信號。這意味著，攜帶這些變異的細胞在AD大腦中經歷了更顯著的克隆性擴增，提示這些變異可能賦予了細胞生長或存活優勢，從而在疾病進程中被選中。

鎖定目標：變異集中于小膠質細胞樣巨噬細胞

那么，這些驅動大腦克隆性擴張的變異究竟存在于哪種細胞中？研究人員通過熒光激活核分選技術富集大腦中的CSF1R+細胞（主要為小膠質細胞和相關巨噬細胞），并對其進行了靶向測序分析。

結果清晰地顯示，幾乎所有在AD大腦中發現的、位于腫瘤抑制基因中的體細胞單核苷酸變異，都高度富集于CSF1R+細胞中，而在同一腦樣本的神經元中幾乎檢測不到。某些變異在CSF1R+細胞中的變異等位基因頻率超過10%，意味著該樣本中超過20%的此類細胞都攜帶該變異。區域分析發現，這些變異的攜帶細胞廣泛存在于大腦多個皮層區域及小腦中。更重要的是，這些變異在匹配的患者血液樣本中也能檢測到。這些證據強烈暗示，攜帶這些驅動變異的細胞很可能來源于血液，是單核細胞浸潤大腦后分化形成的“小膠質細胞樣巨噬細胞”，而非胚胎期定植的固有小膠質細胞。

功能驗證：變異驅動促炎的“疾病相關小膠質細胞”狀態

攜帶變異的細胞在AD大腦中具體扮演何種角色？研究團隊通過兩項前沿的單細胞多組學技術進行了深入探究。

• 在體證據：利用“GoT-ChA”技術對大腦樣本同時進行單細胞染色質可及性測序和靶向基因分型。分析發現，與野生型細胞相比，攜帶CH相關基因變異的MLBMs，其染色質開放區域顯著富集“疾病相關小膠質細胞”（DAM） 狀態的特征基因活性。DAM是AD大腦中被異常激活、具有強促炎和神經毒性特征的小膠質細胞狀態。

• 離體驗證：為了建立因果關系，研究人員利用CRISPR/Cas9技術在誘導多能干細胞（iPSC）中構建了DNMT3A、TET2和 ASXL1基因的AD相關熱點突變，并將其分化為誘導小膠質樣細胞（iMGLs）。單細胞轉錄組測序顯示，與同基因背景的野生型細胞相比，突變型iMGLs顯著富集于DAM狀態和增殖相關狀態，并上調了包括白細胞介素、腫瘤壞死因子信號在內的經典促炎和細胞增殖通路。

除了sSNV，研究還分析了另一大型AD單細胞數據集（SEA-AD）中的體細胞拷貝數變異（sCNV）。盡管樣本量有限未達統計顯著性，但在AD患者的大腦小膠質-CAM細胞中，檢測到更多的mCA（染色體水平sCNV）事件和攜帶mCA的細胞，且趨勢強于其他腦細胞類型。轉錄組分析進一步發現，攜帶mCA的AD小膠質-CAM細胞同樣上調了免疫激活和炎癥相關通路。

研究意義與未來展望

該研究首次系統性地揭示了體細胞癌癥驅動變異，特別是克隆性造血相關變異，在AD大腦免疫細胞中的富集現象及其功能影響。項研究將血液系統衰老（克隆性造血）與大腦退行性疾病（阿爾茨海默病）通過體細胞變異和神經免疫兩條主線緊密聯系起來，為理解AD的復雜病因提供了全新的整合框架。未來，針對這些特定變異或其所驅動的異常炎癥通路，或許能為AD的精準干預和治療帶來新的曙光。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00341-7

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