以腸治腦｜山東大學(xué)陳安靜團(tuán)隊(duì)研發(fā)工程菌靶向干預(yù)膠質(zhì)瘤新策略

近日，Chemical Engineering Journal（中科院1區(qū)Top，5年平均IF=13.5）在線發(fā)表了山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科陳安靜研究員團(tuán)隊(duì)的研究論文“Engineered Escherichia coli Nissle 1917 carrying D-lactate dehydrogenase suppresses glioblastoma malignancy via gut-brain axis reprogramming”， 揭示D-乳酸作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）關(guān)鍵代謝物的病理作用，構(gòu)建了表達(dá)D-乳酸脫氫酶的益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN），通過口服脂質(zhì)包被的工程菌高效清除體內(nèi)D-乳酸，重塑腸 腦軸代謝微環(huán)境，抑制GBM生長(zhǎng)，為GBM的代謝干預(yù)治療提供了新策略。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳安靜研究員為論文通訊作者，博士后曹群和碩士研究生王甲正為共同第一作者。

研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見且最惡性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，具有高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境及有限的治療手段。代謝重編程是GBM的核心特征之一，腫瘤來源的代謝物不僅提供能量，還作為信號(hào)分子驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展與治療抵抗。乳酸作為腫瘤代謝中樞代謝物，其兩種對(duì)映異構(gòu)體——L-乳酸與D-乳酸，在腫瘤中的差異化作用長(zhǎng)期被忽視。目前絕大多數(shù)研究聚焦于L-乳酸，而D-乳酸在GBM中的作用機(jī)制及靶向價(jià)值尚不明確。

核心發(fā)現(xiàn)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）具有高度惡性和代謝重編程特征，但D-乳酸在其進(jìn)展中的作用長(zhǎng)期被忽視。該團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)及體內(nèi)外模型證實(shí)，GBM中D-乳酸水平顯著升高，并導(dǎo)致腸道屏障損傷及菌群失調(diào)。進(jìn)一步從人和小鼠腸道菌群中篩選出高效代謝D-乳酸的細(xì)菌及高活性D-乳酸脫氫酶（LDHD），分子對(duì)接和點(diǎn)突變證實(shí)精氨酸殘基是LDHD催化活性的關(guān)鍵位點(diǎn)。將其導(dǎo)入益生菌大腸桿菌Nissle 1917并經(jīng)脂質(zhì)膜包被，口服后可穩(wěn)定定植于腸道，顯著降低血清D-乳酸水平，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，抑制原位GBM生長(zhǎng)并延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。該研究首次將D-乳酸確立為GBM的可靶向代謝節(jié)點(diǎn)，構(gòu)建口服工程化益生菌體系，研發(fā)基于腸腦軸的的非侵入性代謝干預(yù)新策略，相關(guān)技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。

https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.176246

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