藥師·新銳談丨龐曉叢副研究員：從實驗室到臨床——一名腫瘤藥學研究者的轉化之路

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編者按：腫瘤耐藥與轉移，是癌癥治療中最棘手的兩大難題。每年有無數(shù)新靶點、新機制在實驗室中被發(fā)現(xiàn)，但真正能走出實驗室、變成臨床可及藥物的，卻寥寥無幾。從基礎研究到成果轉化之間的“斷崖”，究竟如何跨越？這是每一位從事藥學應用基礎研究的青年學者都必須面對的核心命題。

龐曉叢副研究員是北京大學第一醫(yī)院藥劑科的青年學術帶頭人，長期聚焦腫瘤耐藥與轉移機制研究，在腫瘤微環(huán)境、整合素信號軸及新型跨膜蛋白靶點發(fā)現(xiàn)方面取得了一系列創(chuàng)新成果，并成功實現(xiàn)了原創(chuàng)小分子抑制劑的轉化。在她看來，轉化不是論文發(fā)表后的“加餐”，而是從研究第一天起就應嵌入整個科研體系的“主菜”。

本期“藥師·新銳談”專欄邀請龐曉叢副研究員，用通俗的語言解讀腫瘤耐藥的形成機制，分享她從基礎研究到成果轉化的關鍵經(jīng)驗，并闡述她對青年藥學人才成長路徑的思考。

《藥學瞭望》：您的研究聚焦于腫瘤耐藥和轉移機制，能否用通俗的語言解釋一下腫瘤耐藥的形成機制，以及您團隊在該方向的代表性發(fā)現(xiàn)？

龐曉叢副研究員：耐藥和轉移是癌癥治療最大的難題，我們可以用“種子與土壤”來通俗地解釋：腫瘤細胞好比“種子”，它周圍的腫瘤微環(huán)境就是“土壤”，兩者共同造就了耐藥。

第一種情況是先天耐藥。治療之前，就有少數(shù)腫瘤細胞天生不怕藥，有的能把藥物泵出去，有的自帶備用的信號通路。藥物殺傷了敏感細胞后，這些耐藥細胞沒有了競爭，反而快速生長，導致復發(fā)。

第二種情況是獲得性耐藥。腫瘤一開始對藥物是敏感的，但在藥物壓力下不斷發(fā)生基因突變等變化，要么讓藥物失效，要么激活旁路通路避開攻擊，慢慢就不再怕藥了。而腫瘤微環(huán)境這塊“土壤”還會提供保護，比如缺氧、免疫抑制等環(huán)境，讓腫瘤細胞更難被清除。臨床上，這兩種耐藥機制常常混在一起，一個患者可能同時存在多種耐藥機制，這也是腫瘤難治、容易復發(fā)的關鍵原因。

近年來，我們團隊圍繞國家在腫瘤精準治療領域的重大戰(zhàn)略需求，以基質微環(huán)境為切入點，在腫瘤耐藥與轉移的共性機制解析、靶點發(fā)現(xiàn)，以及原創(chuàng)小分子和抗體藥物研發(fā)方面，取得了一系列突破性進展。

我們揭示了腫瘤微環(huán)境中細胞互作的機制，系統(tǒng)闡明了整合素αvβ3/α5β1信號軸及新型跨膜蛋白SLITRK4等關鍵靶點在治療抵抗與遠端轉移的核心作用，為抗腫瘤新藥研發(fā)提供了理論支撐與干預靶點；針對腫瘤微環(huán)境中細胞互作界面的關鍵靶點，我們開發(fā)了全球首個可口服的靶向αvβ3/α5β1整合素的小分子抑制劑C19-9N，目前已實現(xiàn)轉化；同時針對GUCY2C受體開發(fā)了診療一體化單抗PR15-7，應用于核素診斷與治療。

《藥學瞭望》：您主持的多項國家級項目并取得了一定轉化成果。從您的經(jīng)驗看，基礎研究到成果轉化的關鍵環(huán)節(jié)是什么？青年藥師在這個過程中需要注意什么？

龐曉叢副研究員：從我個人的經(jīng)歷來看，體會最深的一點是：轉化不是論文發(fā)表之后的“加餐”，而是從研究第一天開始就嵌入整個科研體系的“主菜”。

很多人存在一個誤區(qū)：先埋頭苦干做基礎研究，把新機制、新靶點做漂亮、發(fā)高分文章，等成果出來之后再順便考慮轉化。但現(xiàn)實往往很殘酷——等到想轉化的時候才發(fā)現(xiàn)，核心問題在于前期研究脫離了臨床需求，忽略了靶點的可藥性和藥物的成藥性評估。比如，前期僅聚焦基礎機制探索，沒有深入調研臨床實際的診療痛點，導致研究的靶點與臨床真實需求脫節(jié)，即便機制新穎，也無法解決患者實際的治療困境。又或者，僅驗證了靶點在疾病發(fā)生中的作用，卻沒有評估其可藥性，比如靶點表達的特異性、潛在的脫靶毒性等。再或者，忽略了藥物成藥性的核心要素，靶點有效、臨床也有需求，但因為藥物代謝不穩(wěn)定、生物利用度低、毒性可控性差等問題，無法進入后續(xù)開發(fā)。這些都是基礎研究走向轉化最常見的“卡脖子”難題，最終只能發(fā)一篇很好的文章，然后束之高閣，無法真正實現(xiàn)臨床轉化。

為了避免基礎研究與成果轉化之間的“斷崖”，我認為有幾個關鍵環(huán)節(jié)必須盡早考慮，并且貫穿始終。

第一個關鍵環(huán)節(jié)，是錨定臨床需求，找到臨床適用的場景。這也是基礎研究走向轉化的根本前提，是所有后續(xù)工作的出發(fā)點。我們團隊聚焦腫瘤耐藥與轉移研究，始終強調要深入臨床一線，與臨床大夫緊密合作，了解治療中遇到的實際難題，明確哪些耐藥類型、哪些轉移路徑是當前治療無法解決的，再針對性地開展靶點發(fā)現(xiàn)和機制探索。

第二個關鍵環(huán)節(jié)，是搭建從靶點發(fā)現(xiàn)到靶點確證的嚴謹驗證橋梁。真正具備成藥潛力的靶點，需要系統(tǒng)的評估：比如在動物模型上的真實療效如何，在正常組織中的表達譜怎樣，脫靶毒性風險有多大。只有把這些問題想在前、做在前，研究才能具備真正的轉化潛力。

第三個關鍵環(huán)節(jié)，是知識產(chǎn)權的提前布局。有的研究者習慣先發(fā)表論文，再考慮專利，結果核心數(shù)據(jù)公開后喪失了新穎性，專利無法授權。而且，不僅要申請國內專利，現(xiàn)在更多的新藥需要“l(fā)icense out”來擴大市場，因此國際專利的視角也是必備的。我們團隊現(xiàn)在形成了固定的習慣：每一個具備轉化潛力的重要發(fā)現(xiàn)，在撰寫論文、投稿之前，就先和專利律師溝通，梳理保密內容、設計權利要求，甚至先完成專利初稿，再推進論文發(fā)表。只有專利先行，創(chuàng)新成果才能得到保護，為后續(xù)的轉讓和開發(fā)奠定基礎。

第四個關鍵環(huán)節(jié)，是跨學科對話越早越好。一個成功的轉化項目，不可能只靠一個實驗室完成，往往需要多個領域的專家共同合作。需要化學專家設計先導化合物，藥理專家評價藥效和毒理，制劑專家解決藥物遞送問題，臨床醫(yī)生明確未來臨床試驗中的人群和臨床終點。這些溝通千萬不要等到所有數(shù)據(jù)都做完之后才開始，而是一定要前置。比如臨床醫(yī)生說“這個適應證已經(jīng)有標準治療了，新藥沒有明顯優(yōu)勢”等致命問題，導致前期大量投入付諸東流。

結合我自己的經(jīng)歷，我也想對青年藥師提幾點具體的建議。

第一，盡早養(yǎng)成“轉化思維”。不管是做機制研究還是藥物篩選，時刻提醒自己三句話：這個發(fā)現(xiàn)可以用什么方式干預？技術上是否可行？臨床和市場是否真正需要？即便不親自做轉化，這種思維也會讓研究走得更加長遠、更有價值。

第二，主動走出實驗室，多“跨界串門”。去化學院參加學術交流，和專利律師深入溝通，多去臨床科室參與查房交流，理解不同領域的邏輯、規(guī)則和痛點。很多實驗室里的難題，在其他學科的視角下可能迎刃而解；而我們忽略的細節(jié)，可能恰恰是轉化中的關鍵瓶頸。

第三，接受高失敗率，但絕不降低科研標準。新藥研發(fā)是一個極為陡峭的漏斗，十個新靶點未必有一個能走到臨床前，十個臨床前候選藥物也未必有一個最終獲批。項目走不下去很正常，不必過度焦慮。但正因為失敗率高，我們更需要嚴格把控每一個環(huán)節(jié)，保證數(shù)據(jù)真實可靠、實驗可重復。這是科研的立身之本，也是轉化的底線。

第四，不必人人都去追求“轉化”這個標簽，找準自己的定位更為重要。不是每一位藥學研究者都必須做成果轉化。有人深耕機制研究，提出新概念、新假說，十年后被他人用于藥物研發(fā)，同樣是巨大的貢獻。找到自己擅長的方向，扎實做事，比盲目跟風更重要。

對我而言，未來會繼續(xù)堅持“從臨床需求出發(fā)、以轉化為導向”，在腫瘤耐藥與轉移領域深耕機制研究、布局原創(chuàng)藥物，搭建更好的產(chǎn)學研平臺，努力讓更多的實驗室成果真正變成臨床能用、患者用得起的藥和新技術。

《藥學瞭望》：作為青年科學家和博士生導師，您如何看待青年藥學人才在科研創(chuàng)新中的角色與成長路徑？

龐曉叢副研究員：作為一名青年科學家，同時也是一名博士生導師，我常常會用跑馬拉松的經(jīng)歷來類比青年藥學人才的科研成長之路—科研創(chuàng)新從來不是百米沖刺的激情迸發(fā)，而是一場需要長期主義、循序漸進的馬拉松，青年藥學人才既是這場“馬拉松”的奔跑者，更是醫(yī)藥科研創(chuàng)新的核心力量、未來希望，其角色與成長路徑，也正對應著馬拉松的不同階段，每一步都需要扎實沉淀、穩(wěn)步前行。

首先，青年藥學人才在科研創(chuàng)新中，扮演著“探索者、傳承者、突破者”三重核心角色。其一，作為探索者，青年人才思維活躍、敢于突破傳統(tǒng)，沒有固化思維的束縛，更能敏銳捕捉藥學領域的新方向、新痛點，比如在腫瘤耐藥、原創(chuàng)藥物研發(fā)等領域，很多創(chuàng)新思路都源于青年研究者的大膽嘗試，這就像馬拉松起步階段，充滿活力、敢于領跑，為整個科研賽道注入新鮮動力；其二，作為傳承者，青年人才是科研精神、專業(yè)知識的延續(xù)者，既要傳承前輩在藥學領域的積累與堅守，更要將嚴謹治學、求真務實的科研態(tài)度傳遞下去，就像馬拉松中途的堅守，承接前人的步伐，才能走得更穩(wěn)、更遠；其三，作為突破者，青年人才肩負著打破技術壁壘、破解臨床難題的使命，尤其是在醫(yī)藥創(chuàng)新“卡脖子”領域，需要青年一代立足專業(yè)，結合新技術、新方法，實現(xiàn)從基礎研究到成果轉化的突破，這正是馬拉松續(xù)航攻堅期的核心價值——堅守初心、持續(xù)發(fā)力、實現(xiàn)價值。

結合跑馬拉松的體驗和長期主義理念，我認為青年藥學人才的成長路徑，可分為三個核心階段，每個階段都有明確的目標與堅守，缺一不可。

第一個階段，是“筑基階段”，對應馬拉松的起步期，核心是“沉下心、打基礎、練本領”。這個階段主要是青年人才（尤其是博士生、青年科研人員初期），重點要夯實專業(yè)基礎，無論是藥物化學、藥理學、臨床藥學等核心知識，還是實驗操作、數(shù)據(jù)分析、文獻解讀等基本技能，都要做到精益求精。就像馬拉松起步，不能急于求成、盲目提速，而是要調整節(jié)奏、扎實邁步，否則后續(xù)很容易“體力不支”。這一階段，青年人才要多做積累、多練基本功，主動跟著導師學習、參與科研項目，哪怕是重復的實驗、基礎的文獻梳理，都是在為后續(xù)的創(chuàng)新鋪路。同時，要培養(yǎng)嚴謹?shù)目蒲袘B(tài)度，重視每一組數(shù)據(jù)、每一次實驗重復，杜絕浮躁心態(tài)——長期主義的核心，就是從基礎做起，耐得住寂寞，不急于求成，這也是科研創(chuàng)新的立身之本。

第二個階段，是“成長階段”，對應馬拉松的中途期，核心是“明方向、敢嘗試、抗挫折”。經(jīng)過前期的基礎積累，青年人才逐漸有了自己的研究方向，開始嘗試獨立開展課題、探索創(chuàng)新點，這就像馬拉松中途，需要保持節(jié)奏、突破瓶頸，同時應對各種突發(fā)狀況。這一階段，青年人才要立足藥學領域的臨床需求，明確自己的研究定位，比如聚焦腫瘤耐藥、原創(chuàng)藥物研發(fā)等方向，敢于嘗試新的研究方法、跨界合作，哪怕遇到實驗失敗、思路受阻，也不能輕易放棄。就像跑馬拉松，中途難免會有疲憊、迷茫，甚至想放棄，但只有堅持下去，調整策略、咬牙前行，才能繼續(xù)前進。這一階段，還要培養(yǎng)自己的創(chuàng)新思維和抗挫折能力，明白科研創(chuàng)新本就是一個不斷試錯、不斷完善的過程，每一次失敗，都是向成功靠近的一步，這正是長期主義的體現(xiàn)——不畏懼短期挫折，聚焦長期目標，穩(wěn)步成長。

第三個階段，是“成熟階段”，對應馬拉松的“續(xù)航攻堅期”，核心是“擔使命、做突破、傳幫帶”。科研創(chuàng)新從來不是“沖刺式”的短期爆發(fā)，而是長期深耕的持續(xù)發(fā)力，這一階段正如馬拉松后半程，跑到32km左右，俗稱“撞墻期”，不再追求速度，而是考驗耐力、堅守與責任，也是真正實現(xiàn)價值的關鍵階段。當青年人才成長為青年科學家、博士生導師，就進入了成長的續(xù)航攻堅期，此時不僅要實現(xiàn)自身的科研突破，還要肩負起傳承與引領的責任。一方面，要立足自身研究方向，深耕細作，力爭在核心領域實現(xiàn)原創(chuàng)突破，推動科研成果轉化，真正解決臨床藥學領域的實際難題，就像馬拉松續(xù)航攻堅期，摒棄浮躁、穩(wěn)扎穩(wěn)打，以持久的耐力攻克難關、實現(xiàn)價值；另一方面，作為博導，要做好“傳幫帶”，引導新一代青年科研人員樹立正確的科研觀、成長觀，將自己的經(jīng)驗、方法傳遞下去，培養(yǎng)更多具備創(chuàng)新能力、長期主義精神的藥學人才。同時，還要堅守科研初心，始終以臨床需求為導向，不盲目追求論文、獎項，而是聚焦醫(yī)藥創(chuàng)新的核心目標，用長期主義的堅守，實現(xiàn)科研價值與人生價值的統(tǒng)一。

最后，我想對所有青年藥學人才說：科研創(chuàng)新就像跑馬拉松，沒有捷徑可走，唯有堅守長期主義，在不同階段找準定位、扎實前行，既要沉下心打基礎，也要敢闖敢試求突破，更要牢記使命、勇于擔當，才能在藥學科研創(chuàng)新的賽道上，跑出屬于自己的精彩，為我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展貢獻青年力量。

（來源：藥學瞭望）