介導免疫逃逸！南方醫科大學南方醫院發文：結直腸癌治療新選擇

近日，南方醫科大學南方醫院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Targeting SLC5A2 suppresses colorectal tumour development by enhancing NK cell activity through extracellular vesicle-dependent MICA/B signalling”，本研究利用轉基因大鼠和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）誘導的腫瘤模型，研究了 SLC5A2 對結直腸黏膜上皮細胞的致癌作用。對臨床樣本進行的多重免疫熒光和組織微陣列分析顯示，SLC5A2 表達與自然殺傷（NK）細胞浸潤呈負相關，這突顯了達格列凈在結直腸癌（CRC）治療中的潛在療效。從機制上講，基因表達譜分析和共培養實驗表明，SLC5A2 會損害 NKG2D 介導的 NK 細胞細胞毒性。此外，穿孔膜片鉗和鈣成像顯示，SLC5A2 調節膜電位和鈣內流，通過細胞外囊泡（EV）形成增強 MHC-I 相關的 MICA/B 分泌，從而使 CRC 細胞能夠逃避 NK 細胞的監視。本研究結果揭示了 SLC5A2 在 CRC 進展中的關鍵致癌作用，并表明達格列凈是一種新的治療選擇，尤其適用于患有代謝合并癥的 CRC 患者。

結直腸癌腫瘤微環境：關鍵調節分子與臨床治療策略新探

01

結直腸癌（CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。腫瘤微環境（TME）對結直腸癌的進展、治療反應和臨床結局有著顯著影響。腫瘤細胞的代謝過程依賴于微環境，反過來，腫瘤細胞通過消耗營養物質來維持自身的生存和增殖，從而極大地改變了 TME 的特性。許多腫瘤的一個顯著特征是葡萄糖代謝增加；除了廣為人知的瓦伯格效應外，葡萄糖代謝的失調還能調節免疫細胞的數量和活性，損害先天免疫和適應性免疫，并促進腫瘤細胞的免疫逃逸。近年來，靶向治療和免疫治療的出現，在一定程度上減緩了結直腸癌患者的疾病進展。然而，疾病進展迅速以及免疫細胞浸潤有限，極大地限制了這些治療方法的療效。因此，研究結直腸癌 TME 中的關鍵調節分子對于推進臨床治療策略至關重要。

達格列凈通過促進NK細胞浸潤抑制CRC的腫瘤發生和進展

02

研究人員應用SLC5A2特異性抑制劑達格列凈治療CRC，并評估其抗腫瘤作用。在BALB/c小鼠中經AOM/DSS誘導后，治療組通過灌胃給予達格列凈，而對照組給予PBS。與PBS治療組相比，達格列凈治療小鼠的結腸縮短程度較輕，腫瘤數量更少、體積更小，腫瘤浸潤減少，且NK細胞浸潤增加。在裸鼠皮下異種移植模型中，SLC5A2沉默和達格列凈治療均降低了腫瘤重量和體積，并增加了浸潤的NK細胞數量。這些結果表明，達格列凈對CRC的腫瘤發生和現有腫瘤的進展具有抑制作用。

為了探討SLC5A2在結直腸癌（CRC）患者中的表達及其臨床病理學意義，研究人員檢測了人結直腸癌樣本中SLC5A2的表達。蛋白質免疫印跡實驗分析顯示，結直腸癌樣本中的SLC5A2蛋白水平顯著高于配對的鄰近組織，這一結果通過結直腸癌及鄰近非腫瘤組織的免疫組化（IHC）分析得到了驗證。隨后的分析表明，隨著不同臨床階段疾病進展，結直腸癌組織中的SLC5A2表達上調。生存分析進一步表明，高SLC5A2表達與結直腸癌患者的總生存率和無復發生存率較差相關。這些發現表明，SLC5A2在臨床結直腸癌組織中表達上調，并與結直腸癌患者的不良預后呈正相關，提示SLC5A2可能是結直腸癌的潛在治療靶點。

SLC5A2 在結直腸癌患者中高表達且與不良預后相關

結論

03

總之，本研究證明達格列凈可通過阻斷SLC5A2離子通道抑制結直腸癌細胞的動作電位和Ca2?內流。此外，它還能減少腫瘤細胞釋放MICA/B，促進NK細胞在腫瘤微環境中的浸潤，并增強NK細胞對結直腸癌細胞的免疫監視和細胞毒性活性。這些發現表明，達格列凈可能抑制結直腸癌的發生和發展，從而為其在結直腸癌治療中的未來應用提供了有前景的基礎。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70657

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