上海
近日，復旦大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Inhibition of SIRT7 Overcomes Radioresistance in Pancreatic Neuroendocrine Tumors by Reactivating MEN1 Expression”，本研究發現，NAD+ 依賴性去乙酰化酶 SIRT7 是 MEN1 表達的關鍵抑制因子。臨床上，SIRT7 在胰腺神經內分泌腫瘤（PanNET）組織中過度表達，并與 MEN1 水平和患者預后呈負相關。功能上，SIRT7 抑制以部分 MEN1 依賴性的方式增強輻射誘導的 DNA 損傷和細胞凋亡，并顯著抑制患者來源的類器官和多個獨立異種移植模型中的腫瘤生長。總之，這些發現定義了一個依賴于催化活性的 SIRT7–DNMT1–MEN1 表觀遺傳軸，該軸調節 DNA 損傷反應（DDR）和放射敏感性，支持將 SIRT7 作為提高 PanNET 放療療效的策略。
胰腺神經內分泌腫瘤治療：放療角色待明晰
01
胰腺神經內分泌腫瘤（PanNETs）是一種生物學異質性腫瘤，其臨床行為受遺傳驅動因素和非遺傳修飾因素的影響。盡管在闡明 PanNET 生物學方面已取得相當大的進展，但對于晚期或轉移性疾病，治療選擇仍然有限。目前的治療方法包括手術切除和全身治療，但放療在 PanNET 治療中的作用有限且定義不一，在主要指南中討論較少，這反映了針對該疾病缺乏前瞻性證據和標準化的放療策略。
SIRT7 抑制劑增強患者來源胰腺神經內分泌腫瘤動物模型中的放療抗腫瘤效果
02
研究人員在五周齡 BALB/c 裸鼠中建立了皮下患者來源異種移植（PDX）模型。生成了代表 G1、G2 和 G3 腫瘤的三條獨立 PDX 系，以評估普適性。當腫瘤達到約 100 mm3小鼠被隨機分為四個治療組：載體對照組、單純放療組（IR；總劑量12 Gy，分次劑量2 Gy/次，每周3天，共2周）、單純SIRT7抑制劑組（97491；5 mg/kg/天，口服灌胃，每周5天，共2周）或聯合治療組。在所有三種PDX模型中，與載體對照組相比，單純SIRT7抑制顯著抑制了腫瘤生長，而IR單藥治療產生了中等效果。值得注意的是，在所有模型中，SIRT7抑制與IR的聯合治療均一致地實現了最大的腫瘤生長抑制。治療耐受性良好，各組均未觀察到顯著的體重減輕。
研究人員評估了增殖（Ki-67）、凋亡（裂解的caspase-3）、DNA損傷（γ-H2AX）以及DSB修復標志物（MRE11和RAD50）。聯合治療組在所有PDX模型中顯示出最低的Ki-67指數以及最高的γ-H2AX和裂解的caspase-3水平。與修復能力受損一致，SIRT7抑制劑組的MRE11和RAD50染色減少。抑制SIRT7后也觀察到MEN1表達增加。在各治療組的鄰近正常組織中均未檢測到裂解的caspase-3染色。這一趨勢在另外兩個G1和G3 PDX模型中也是一致的。
為了確定DNMT1是否直接參與體內照射反應，研究人員利用DNMT1敲低的BON-1細胞及其匹配的載體對照建立了異種移植瘤。研究人員將攜帶DNMT1-KD腫瘤的小鼠分為接受照射或不接受照射兩組。DNMT1敲低增強了照射的抗腫瘤效果，與單獨照射或單獨DNMT1-KD組相比，DNMT1-KD + IR組的腫瘤體積最小。一致地，免疫組化分析顯示DNMT1-KD + IR組中γ-H2AX和裂解的caspase-3染色增加，而Ki-67減少。這些結果表明，DNMT1在體內調節腫瘤對照射的反應中發揮功能作用。
SIRT7 抑制劑 97491 可增強胰腺神經內分泌腫瘤（PanNET）患者來源的異種移植（PDX）模型中輻射誘導的抗腫瘤療效。
總體而言，這些結果表明，在多個獨立的胰腺神經內分泌腫瘤（PanNET）患者來源異種移植（PDX）模型中，SIRT7抑制可增強放療介導的抗腫瘤效應，并且DNMT1在體內對放療的反應中發揮功能作用。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519824
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